Resumen
El síndrome metabólico (MetS) es una constelación de factores de riesgo cardiometabólicos, que en conjunto predicen un mayor riesgo de enfermedades crónicas más graves.
Proponemos que una consecuencia de la sobrealimentación en la dieta es una mayor abundancia de bacterias gramnegativas en el intestino que causan un aumento de la inflamación, una función intestinal deficiente y una endotoxemia que desregula aún más el estado de vitamina antioxidante ya comprometido en el MetS. Esta discusión es oportuna porque los individuos «sanos» ya no son la norma social y se necesitan requisitos dietéticos especializados para la creciente prevalencia de MetS. Además, estas líneas de evidencia proporcionan la base fundamental para la investigación de que un estado deficiente de vitamina C promueve la endotoxemia, lo que conduce a una disfunción metabólica que altera el tráfico de vitamina E a través de un mecanismo que involucra el eje del intestino y el hígado.
Este informe establecerá una necesidad crítica de investigación traslacional destinada a validar los enfoques terapéuticos para controlar la endotoxemia, un fenómeno precoz que induce la inflamación, que no solo se presenta en el MetS, sino que también es pronóstico de trastornos metabólicos más avanzados, incluida la diabetes mellitus tipo 2, así como la creciente severidad de las enfermedades del hígado graso no alcohólicas.
1. Introducción
El síndrome metabólico (MetS) está en proporciones epidémicas en los EE. UU. [1]. El trastorno se asocia con la epidemia de obesidad; es un grave problema de salud pública que conduce al aumento de la prevalencia y la gravedad de las enfermedades crónicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular) y la mortalidad prematura [2], [3]. Consistente con una proporción sustancial de estadounidenses que tienen concentraciones circulantes de ácido ascórbico indicativas de deficiencia subóptima o manifiesta [4], las concentraciones bajas de ácido ascórbico circulante se asocian comúnmente con MetS [5] y la progresión a diabetes tipo 2 [6], [7], [8], [9], [10], [11]. La ingesta inadecuada de vitamina C deteriora claramente el estado de la vitamina C [4]; sin embargo, el ácido ascórbico también se agota sistémicamente por su reacción con el ácido hipocloroso (lejía), un agente antimicrobiano producido por los neutrófilos [12].
Si bien ningún estudio ha probado explícitamente la hipótesis, el objetivo de esta revisión es presentar evidencia que demuestre que el mal estado de la vitamina C en el MetS se debe a la inflamación intestinal y la disfunción de la barrera atribuida al consumo excesivo de energía en la dieta [13]. Es importante destacar que la alteración de la función de la barrera intestinal en el MetS es mediada por la endotoxemia metabólica al aumentar la absorción de bacterias y las endotoxinas derivadas del intestino (por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)) [13], [14] al mismo tiempo que deteriora la absorción de la vitamina C [15]. Estos eventos interrelacionados provocan un círculo vicioso, que aumenta la inflamación crónica y el daño oxidativo. Por lo tanto, la siguiente discusión es una descripción general de un área innovadora de investigación para establecer la importancia de un estado adecuado de la vitamina C a lo largo del eje del hígado intestinal. La hipótesis es que la mejora en el estado de la vitamina C alivia la endotoxemia y sus consecuentes respuestas proinflamatorias que se sugieren como generadoras de la resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos relacionados [16], [17]. Además, debido a que los LPS desencadenan una inflamación intestinal y hepática, proponemos que un mejor estado de la vitamina C a lo largo del eje del intestino-hígado restablecería el tráfico de vitamina E y la biodisponibilidad que de otro modo se deteriora en las personas con MetS, probablemente debido a su mayor inflamación en asociación con un estado de vitamina C pobre [18], [19]. En última instancia, la traducción de la investigación de estos beneficios putativos de la vitamina C ayudaría a establecer nuevas estrategias dietéticas para reducir la creciente carga de salud pública de MetS y, al mismo tiempo, ofrecería a los investigadores nuevas herramientas para evaluar las funciones del hígado.
2. Síndrome metabólico: definición y prevalencia
MetS es un conjunto de afecciones que incluye al menos 3 de 5 factores de riesgo: hipertensión, hiperglucemia, obesidad central, hipertrigliceridemia o colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Tabla 1) [20]. Aproximadamente el 35% de la población adulta estadounidense padece MetS [1]. Sin embargo, su prevalencia se produce de manera dependiente de la edad, de manera que aproximadamente el 18% de los adultos jóvenes (20–39y), el 34% de los adultos de mediana edad (40–59y) y el 47% de los adultos mayores> 60 y están afligidos. El MetS es una epidemia creciente, y su impacto en la salud pública se destaca por los datos que indican que aumenta la mortalidad prematura al aumentar el riesgo de diversos trastornos caracterizados por inflamación y malestar oxidativo (por ejemplo, enfermedad del hígado graso, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular) [2] , [3]. Además, muchas personas con MetS tienen síntomas que son subclínicos y, por lo tanto, se dejan sin administrar desde un punto de vista farmacológico. Afortunadamente, el desarrollo y la progresión de MetS se pueden evitar con una dieta mejorada [21], especialmente el aumento de la ingesta de granos enteros, frutas y verduras, nueces y semillas y la disminución de la ingesta de azúcares refinados, harina blanca y grasas saturadas [22]. Sin embargo, estas recomendaciones de salud pública han tenido poco impacto [23].
3. Implicaciones de vitamina C inadecuada en MetS.
Los datos de NHANES (National Health and Nutritious Examination Survey) indican que los adultos obesos tienen una ingesta de micronutrientes de 5 a 12% más baja junto con una mayor prevalencia de insuficiencia de nutrientes en comparación con los adultos de peso normal [24]. La ingesta de vitamina C es pobre entre los obesos: el 8% de las mujeres y el 13% de los hombres tienen concentraciones circulantes indicativas de deficiencia de vitamina C [4]. A pesar del reconocimiento general de que el estado nutricional en el MetS está comprometido, los profesionales de la nutrición y los médicos no abogan por el uso de suplementos antioxidantes porque no existe una justificación científica o un beneficio de salud demostrado en los seres humanos por el uso de estos suplementos [25]. Por lo tanto, existe una necesidad importante de investigar las interacciones de los nutrientes antioxidantes en personas que tienen MetS o son obesos, y su impacto en la función intestinal.
Potencialmente, el estado inadecuado de la vitamina C en el MetS contribuye al crecimiento excesivo de bacterias del intestino delgado, la transcitosis de las bacterias entéricas y una elevación de los LPS circulantes, que provoca una respuesta inflamatoria de bajo grado. Por el contrario, la ingestión oral de suplementos de vitamina C en dosis grandes produce una absorción intestinal limitada de vitamina C [26], y el exceso de ácido ascórbico permanece en la luz intestinal, lo que potencialmente puede ejercer efectos beneficiosos tanto en las células intestinales como en la composición y función de la microbiota.
La composición de la microbiota intestinal es un factor de enfermedad importante [27]. Se observaron cambios beneficiosos en la composición de las bacterias intestinales de las personas con MetS que consumieron una dieta mediterránea durante dos años [28]. En la línea de base, la abundancia en los géneros de Bacteroides, Eubacterium y Lactobacillus en MetS fue mayor que en los pacientes control sin MetS, mientras que el grupo de Bacteroides fragilis, Parabacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacterium prausnitzii, Fusobacterium nucleatum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis, Ruminococcus Flavefaciens, y Eubacterium rectale y Eubacterium rectale estaban disminuidos en MetS (todos los valores de p <0,05). Tras el consumo a largo plazo de la dieta mediterránea, las poblaciones de P. distasonis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, B. adolescentis y B. longum se restauraron en el MetS en comparación con la composición de microbiota en las personas con MetS asignadas a una dieta baja en grasa (todos los valores de p <0,05). Además, la disminución de LPS y la supervivencia libre de eventos cardíacos se asociaron con el consumo a largo plazo de una dieta mediterránea, especialmente en aquellos que comían frutas y legumbres [29], fuentes importantes de vitaminas C y E, respectivamente. Por lo tanto, la composición de la dieta tiene efectos importantes no solo en el riesgo de enfermedad crónica, sino también en la composición de la microbiota y en la endotoxemia.
4. ¿Por qué la mejora en el estado de la vitamina C reduciría la endotoxemia en el MetS?
4.1 Endotoxemia metabólica
El sobrecrecimiento bacteriano intestinal es una complicación del aumento de la grasa visceral que potencia la endotoxemia en el síndrome metabólico [30]. No solo el LPS circulante se eleva en el MetS, sino que las complicaciones asociadas con el MetS aumentan aún más por la inflamación [16]. La activación de NF-κB se promueve intracelularmente por especies reactivas de oxígeno (ROS) pero también por señalización mediada por receptor extracelular (es decir, LPS se activa a través del Toll-like-receptor 4 (TLR4); Fig. 1). Por lo tanto, la inflamación en MetS es tanto una causa como una consecuencia de la señalización de endotoxina-TLR4, debido a sus efectos iniciadores sobre la inflamación, pero también a su potenciación de TNFα-TNFR y generación de ROS que agrava la activación de NFκB (Fig. 1).
Normalmente, el LPS se absorbe desde el intestino unido a la proteína de unión al LPS unida a los quilomicrones [31]. Este mecanismo dependiente de quilomicrones protege contra la inflamación inducida por TLR4 dirigiendo el LPS al sistema linfático en lugar de a la corriente portal, alejando el LPS de los glóbulos blancos circulantes y, en su lugar, lo envía al hígado para su desintoxicación [32]. Sin embargo, el aumento de la absorción de LPS es promovido por una dieta alta en grasa que no solo aumenta la secreción de quilomicrones, sino que también aumenta la disfunción de la barrera intestinal, permitiendo así el paso de LPS y aumentando el LPS circulante, lo que potencia la inflamación asociada a la endotoxemia [13], [33]. [34], [35].
Nuestra evaluación de una población limitada de adultos relativamente sanos con MetS muestra que, en asociación con un estado más bajo de vitamina C, las personas con MetS no solo tienen endotoxemia metabólica (observación no publicada; fig. 2) y mayores biomarcadores de la inflamación, sino también una menor biodisponibilidad de α-tocoferol. (α-TOH) [18], [19]. Estos hallazgos sugieren una interacción compleja entre las vitaminas antioxidantes y la inflamación inducida por endotoxinas, así como con otros antioxidantes de la dieta [36]. Aunque aún no se ha establecido la casualidad, el estado hipotéticamente deficiente de la vitamina C impulsa la endotoxemia metabólica, o, a la inversa, una inflamación elevada debida a la endotoxemia agota la vitamina C sistémica. En apoyo de esta última posibilidad, las ingestas de vitamina C en la dieta de personas con MetS de nuestra cohorte de estudio estuvieron por encima de la dosis diaria recomendada (definida como 90 mg / d en hombres y 75 mg / d en mujeres [37]); sin embargo, las personas con MetS tenían concentraciones séricas de ácido ascórbico que eran más bajas que las de los sujetos control sanos, a quienes se les proporcionó la misma dieta rigurosamente controlada.
La endotoxemia también puede alterar aún más el ya bajo estado de ascorbato en el MetS porque el LPS inhibe la absorción del ascorbato [15] al disminuir los transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCT-1 y -2) [15], [38], [39], [ 40]. Además, los enterocitos pueden absorber el ascorbato oxidado (es decir, el ácido deshidroascórbico; DHA) a través de los transportadores de glucosa [41], [42]. Sin embargo, cuando las ingestas de glucosa son altas, este mecanismo tiene poco beneficio en el estado de la vitamina C porque las concentraciones de DHA son mucho más bajas que las de la glucosa [43], [44]. Por lo tanto, el mal estado de la vitamina C en el MetS puede ser no sólo el resultado de un bajo consumo de vitamina C en la dieta [4], que se ve agravado por la absorción deficiente de ascorbato o DHA.
En apoyo del concepto de que los antioxidantes ayudan a mantener la función de barrera intestinal, se ha informado que estos nutrientes disminuyen en la mucosa intestinal de los humanos con enfermedad inflamatoria intestinal [45]. Además, la endotoxemia en ratones inicia la obesidad y la resistencia a la insulina [16], mientras que los antioxidantes mitigan la inflamación intestinal [46]. Es importante destacar que, en los seres humanos, la función de barrera intestinal se deteriora con el escorbuto (por ejemplo, [47], [48], [49]).
La evidencia acumulada indica que la endotoxemia, la permeabilidad intestinal y la gravedad del Hígado graso no alcohólico (NAFLD) están relacionadas causalmente [50], [51]. Varias condiciones pueden alterar la función de la barrera intestinal [52], [53], que luego impulsa la inflamación y la endotoxemia [54], [55]. El LPS es el conductor de la endotoxemia metabólica y se ha propuesto como el iniciador del aumento de la inflamación en el MetS [16], [34]. De hecho, los pacientes con cirrosis hepática, una consecuencia de NAFLD, tenían niveles aumentados de endotoxinas circulantes que predijeron la gravedad de la enfermedad [56], [57]. Los niños con NAFLD también tuvieron un aumento de endotoxinas circulantes [58], lo que también predijo fuertemente las puntuaciones de gravedad de NAFLD [58]. Una prueba de sonda de azúcar indicó que experimentaron una mayor permeabilidad intestinal, que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad (es decir, fibrosis, inflamación portal, hinchamiento de hepatocitos) [59]. Los hallazgos en niños [58] y adultos [56], [57] demuestran el valor pronóstico de las evaluaciones de endotoxinas y respaldan la validación de enfoques para atenuar la endotoxemia metabólica.
4.2 La vitamina C y la función de barrera
Los estudios en animales apoyan el concepto de que la vitamina C puede reducir las secuelas de MetS. Aunque la mayoría de los animales utilizados para la investigación básica son capaces de sintetizar la vitamina C, las excepciones notables son los conejillos de indias y una cepa mutante de ratas (síndrome de trastorno osteogénico; ratas con SAO). Los cobayas deficientes en vitamina C en respuesta a la inducción de endotoxemia han aumentado las respuestas de NF-κB en asociación con el shock sistémico exagerado y la biosíntesis de fosfatidilcolina pulmonar alterada [60], [61], [62], mientras que la suplementación dietética de vitamina C atenúa la endotoxemia y los defectos de la barrera intestinal [62]. Las ratas con SDO deficientes en vitamina C también muestran un aumento de la endotoxemia asociada con un aumento de la inflamación hepática y disfunción intestinal [63], un aumento de las lesiones de la mucosa gástrica [64], respuestas de fase aguda [65], quimiocinas inflamatorias y citoquinas [66] y neutrófilos inducidos por citoquinas quimioatrayente-1 (CINC-1) [66]. También tienen aumento de LDL [67], disminución de HDL [68] y alteración de la síntesis de apo-AI [69]. Por lo tanto, la asociación entre la deficiencia de vitamina C y las características distintivas del MetS (es decir, la disfunción de la barrera intestinal, el aumento de la endotoxemia, la inflamación, las lipoproteínas alteradas) están respaldadas por estudios en animales con deficiencia de vitamina C.
La vitamina C en dosis farmacológicas ha demostrado beneficios para controlar la sepsis. El ascorbato intravenoso (IV), que elude temporalmente los mecanismos reguladores que limitan el ascorbato plasmático [26], se está utilizando actualmente para tratar la sepsis y prevenir la mortalidad relacionada con la sepsis [70], [71], [72]. Los resultados de los estudios de intervención con ascorbato intravenoso proporcionan información crítica sobre la función del ascorbato. Por ejemplo, la administración de LPS (IV, 20 UI / kg) a humanos en un entorno experimental disminuyó las concentraciones de ascorbato en plasma y disminuyó significativamente la reactividad del flujo sanguíneo del antebrazo a la acetilcolina, mientras que la administración de ascorbato IV restauró la vasodilatación dependiente del endotelio, lo que demuestra que el ascorbato bloquea la endotoxemia [73]. En estudios separados, los pacientes con shock séptico, a los que se les administró ascorbato IV, tuvieron reducciones significativas en los biomarcadores proinflamatorios (es decir, proteína C reactiva, procalcitonina) [71], lo que demuestra la estrecha relación entre el estado inadecuado de la vitamina C, la endotoxemia y aumento de la inflamación. La suplementación con vitamina C revierte estos efectos in vitro [74], en modelos traslacionales [62], [75], [76], [77] y en humanos [71], [72].
4.3 Estrés oxidativo y estado redox de la mucosa intestinal
El ascorbato reacciona como un antioxidante con ácido hipocloroso, un agente antimicrobiano producido por los neutrófilos a través de la mieloperoxidasa (MPO) [12]. Además, los neutrófilos intestinales y circulantes acumulan altos niveles de ascorbato que funcionan para protegerse de la MPO, que se activa durante la fagocitosis bacteriana [37]. Cabe destacar que la MPO también actúa como una «peroxidasa de ascorbato» que consume directamente ascorbato [78]. Por lo tanto, el estrés oxidativo que es evidente en el MetS consiste no solo en una peroxidación lipídica no específica que consume α-TOH [79] para aumentar potencialmente el riesgo de NAFLD [80], [81], sino que también es una consecuencia directa de aumento de las respuestas inflamatorias (es decir, MPO) que agotan la vitamina C. Además, hemos demostrado que el ascorbato insuficiente da como resultado el agotamiento más rápido de la α-TOH [82], [83]. Por consiguiente, las concentraciones fecales de MPO, así como la calprotectina (una proteína neutrófila abundante que se libera durante la inflamación [84]), pueden ser medidas útiles para evaluar la inflamación intestinal y el beneficio terapéutico de la vitamina C suplementaria. De forma similar, se esperaría una absorción restaurada de vitamina e y tráfico intestino-hígado que de otra manera no estaría regulado en MetS [18], como respuesta a la mejora en el estado de la vitamina C.
Otro beneficio potencial del aumento de la ingesta de vitamina C es la mejora en la función de barrera causada por el aumento de la síntesis de colágeno en el intestino [77]. Este mecanismo propuesto es consistente con la función de la coenzima del ascorbato que hidroxila la prolina y la lisina para reticular el colágeno [85]. Por ejemplo, estudios en la línea celular epitelial tipo cripta humana T84 con disfunción de barrera inducida por indometacina muestran que las bacterias atraviesan el epitelio a través de una vía transcelular, que se anula mediante el tratamiento con vitamina C [74]. Por lo tanto, un mal estado de ascorbato en el intestino probablemente exacerba la disfunción de la barrera que aumenta la translocación de bacterias Gram-negativas derivadas de LPS para potenciar la inflamación.
El oxígeno puede jugar un papel crítico en la salud intestinal. Los gradientes de oxígeno disminuyen abruptamente desde el tracto gastrointestinal superior a inferior y también aumentan desde la luz hasta la capa epitelial más vascularizada. El oxígeno regula la colonización microbiana con más bacterias tolerantes al oxígeno en la mucosa (por ejemplo, Helicobacter), mientras que los anaerobios obligados (por ejemplo, Firmicutes) son luminal [86], [87]. Los gradientes de oxígeno también contribuyen a la biogeografía microbiana al influir en la producción de metabolitos y modular los efectores redox (por ejemplo, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, ROS) de bacterias u origen del hospedante [88]. Las ROS generadas por el epitelio intestinal [89], [90] funcionan para ejercer una señalización celular redox sensible (por ejemplo, interruptores tiol redox) y mantener la integridad de la barrera intestinal [91], [92].
La disbiosis intestinal en modelos de ratón promueve la obesidad o MetS [93] y desregula la secreción de insulina [94]. No tenemos conocimiento de ningún estudio que haya examinado directamente la vitamina C sola en la composición de la microbiota o la función redox, pero cuando los ratones recibieron un suplemento antioxidante, demostraron una disminución de la inflamación intestinal [46]. Es importante destacar que, en los lechones destetados tempranamente con disbiosis intestinal y disminución de la capacidad intestinal de desintoxicación de ROS, un cóctel de antioxidantes rico en vitamina C mejoró el estado redox intestinal en asociación con mayores proporciones de bacterias comensales y disminuidas de bacterias patógenas [95]. Un alimento funcional rico en vitamina C también alivió la endotoxemia metabólica y la esteatosis hepática en un modelo NAFLD de rata en asociación con una mejor composición de la microbiota (es decir, una mayor diversidad α, una mayor proporción de Firmicutes / Bacteroidetes) [96]. Además, los estudios in vitro con un cóctel antioxidante que contiene vitamina C facilitaron el cultivo exitoso de protozoos anaeróbicos en asociación con la disminución del potencial de oxidación-reducción (es decir, un medio ambiente más reducido) y el aumento de acetato, un ácido graso de cadena corta que es una fuente de energía importante para estos microorganismos [97]. Por lo tanto, afirmamos que una mayor ingesta de vitamina C puede atenuar directamente la endotoxemia metabólica en el MetS al mejorar la función de barrera intestinal, así como a la mejora de la función y la diversidad microbiana.
Se han observado niveles aumentados de LPS circulantes después de un ejercicio aeróbico extenuante [98]. Después del ejercicio, los radicales libres de ascorbato en plasma (Asc • -) aumentaron, lo que sugiere un aumento del estrés oxidativo. Sin embargo, en este estudio, la suplementación oral de vitamina C (1000 mg) disminuyó las concentraciones de LPS y aumentó el ascorbato plasmático de 29 a 121 μM. Como podría esperarse, la suplementación también aumentó el nivel de • asc en plasma tanto antes como después del ejercicio. [98]
5. La vitamina C como pro-oxidante: ¿motivo de preocupación?
El Asc • – se genera in vivo por oxidación de ascorbato [99]. Los niveles de • asc en plasma del estado estacionario se ven afectados por muchos parámetros, incluidos el pH, las concentraciones de ascorbato y los metales catalíticos, así como el flujo de oxidantes. Con los controles apropiados, el nivel de estado estacionario de Asc • – puede utilizarse como un indicador del flujo de oxidante [100]. Se considera que un nivel saludable de ascorbato de plasma está en el rango de ≈ 40–80 µM. En estos niveles de ascorbato, la concentración de Asc • en sangre total suele estar por debajo del límite de detección utilizando aproximaciones estándar de espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR). Sin embargo, la administración de ascorbato por vía intravenosa puede aumentar las concentraciones de ascorbato en plasma varios cientos de veces porque evita la regulación estricta del intestino que, de otro modo, restringe el exceso de absorción de la vitamina C oral [26]. Por ejemplo, después de infusiones diarias de ascorbato por vía intravenosa repetidas (7.500 mg), el ascorbato plasmático máximo alcanzó aproximadamente 2mM y Asc • – alcanzó un máximo de 200 nM [101]. A pesar de estas altas concentraciones de Asc •, los biomarcadores de lesión prooxidante no aumentaron [101]. Además, en un ensayo clínico de fase 1, se administraron grandes dosis de ascorbato IV, lo que elevó los niveles de ascorbato plasmático a 20-25 mM. Antes de la infusión de ascorbato IV, Asc •: en muestras de sangre total estaba por debajo del límite de detección; sin embargo, Asc • – se observó fácilmente inmediatamente después de la infusión de ascorbato IV. A pesar de este aumento de Asc, el estado redox de la pareja GSSG / 2GSH, un indicador de estrés oxidativo, se mantuvo sin cambios en eritrocitos y un marcador de peroxidación de lípidos, F2-isoprostanos, en realidad disminuyó [102]. Estos datos indican que los niveles altos de ascorbato y Asc • no provocan estrés oxidativo. Además, una revisión sistemática reciente encontró que el ascorbato intravenoso, a pesar de alcanzar concentraciones muy altas de ascorbato en la sangre, es seguro [103].
¿Cómo puede el Asc • – aumentar sin inducir efectos adversos? Algunas de las reacciones relacionadas con la vitamina C y sus formas oxidadas que pueden ocurrir in vivo se muestran en la Tabla 2 [104]. Sin embargo, a diferencia de muchos radicales que provocan daños por oxidantes, Asc • – tiene una reactividad limitada. Por ejemplo, Asc • no reacciona covalentemente con O2 para generar un radical peroxilo más oxidante, ni transfiere fácilmente un electrón al dioxígeno para formar superóxido; de hecho, reacciona fácilmente con el superóxido [105]. De la misma manera, el producto de oxidación de dos electrones del ascorbato, DHA, también reacciona con el superóxido [106]. Esto se debe a que Asc • – no es ni un oxidante fuerte ni un reductor fuerte. De hecho, los potenciales de reducción de un electrón muestran que Asc • – es un oxidante débil (Asc • -, H + / AscH-; +282 mV), así como un reductor débil (DHA / Asc • -, −174 mV) [99]. Las observaciones anteriores, en combinación con la termodinámica de la triada DHA / Asc • – / AscH, sostienen que Asc • – no es tóxico desde el punto de vista de la biología de los radicales libres; pero fisiológicamente, en realidad puede estar revelando beneficios favorables para la salud. Este concepto es consistente con las observaciones de que la administración de ascorAsc IV es singularmente diferente de la gran mayoría de los radicales libres. Debido a que no es tan reactivo, puede ser detectado fácilmente por EPR en plasma o suero, siempre que estén presentes tanto ascorbato como O2. Aunque su formación junto con la generación de peróxido de hidrógeno está catalizada por metales activos redox (por ejemplo, hierro) [108], esta reacción está limitada debido a los bajos niveles de hierro activo redox [109], [110]. Además, las células normales tienen una gran capacidad para eliminar el H2O2 [111]. Sin embargo, en la enfermedad, el nivel de hierro catalítico en células y tejidos puede aumentar. Un claro ejemplo es en los trastornos por sobrecarga de hierro, que van desde problemas derivados de la transfusión de sangre hasta la hemocromatosis [112], [113]. Por lo tanto, si bien puede haber preocupación con respecto a las interacciones entre la vitamina C y el hierro, las conductas a un exceso de acumulación de H2O2 en poblaciones especializadas, su amplio uso, incluido el ascorbato por vía intravenosa, ha demostrado ser bastante seguro [114]. Actividad quimioprotectora [107]. Por lo tanto, la mayor presencia de Asc indica que el ascorbato está desempeñando bien sus funciones antioxidantes y bioquímicas.
Asc • – es excepcionalmente diferente de la gran mayoría de los radicales libres. Debido a que no es tan reactivo, puede ser detectado fácilmente por EPR en plasma o suero, siempre que estén presentes tanto ascorbato como O2. Aunque su formación junto con la generación de peróxido de hidrógeno está catalizada por metales activos redox (por ejemplo, hierro) [108], esta reacción está limitada debido a los bajos niveles de hierro activo redox [109], [110]. Además, las células normales tienen una gran capacidad para eliminar el H2O2 [111]. Sin embargo, en la enfermedad, el nivel de hierro catalítico en células y tejidos puede aumentar. Un claro ejemplo es en los trastornos por sobrecarga de hierro, que van desde problemas derivados de la transfusión de sangre hasta la hemocromatosis [112], [113]. Por lo tanto, si bien puede haber preocupación con respecto a las interacciones entre la vitamina C y el hierro, que generen un exceso de acumulación de H2O2 en poblaciones especializadas, su amplio uso, incluido el ascorbato IV, ha demostrado ser bastante seguro [114].
6. Vitamina C: ¿Vínculo crítico con una vitamina E adecuada mediante la mejora de la función hepática intestinal?
Las interacciones de los antioxidantes han sido reconocidas por los químicos de radicales libres durante décadas [99], [115]. Anteriormente abordamos esta cuestión investigando la cinética de la rotación de α-TOH en fumadores de cigarrillos; Los fumadores habían aumentado el estrés oxidativo. Encontramos que la desaparición de α-TOH estaba inversamente relacionada con los niveles de ascorbato en plasma [83], pero podría normalizarse con la suplementación de vitamina C [82]. Ahora nos hemos centrado en la posibilidad de que la biodisponibilidad de α-TOH sea altamente dependiente de la suficiencia de la vitamina C, no solo para reciclar y mantener α-TOH [99], sino también para mejorar las funciones fisiológicas a lo largo del eje intestinal que facilita el tráfico de α-TOH para lograr la adecuación de la vitamina E.
La biodisponibilidad [116] se define en su relación con α-TOH como el grado y la tasa de incorporación de α-TOH en la circulación, que depende de la absorción de α-TOH, la incorporación de lipoproteínas, el tráfico y la captación tisular mediada por lipoproteínas así como el catabolismo hepático (fig. 3) [117]. El aumento de la inflamación y el daño oxidativo en asociación con el bajo nivel de vitamina C en personas con MetS potencian el estado de α-TOH deficiente al limitar el tráfico de α-TOH a lo largo del eje del intestino-hígado [18]. Estos hallazgos probablemente ayuden a explicar por qué las personas con MetS tienen un alto riesgo de disfunción hepática y lesión hepática que se produce en NAFLD [118]. Además, proporciona una premisa sólida para los resultados favorables de las intervenciones clínicas que incluyen antioxidantes para mejorar la salud del hígado. Por ejemplo, la suplementación con vitamina E en personas con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) resolvió la evidencia histológica de su presencia tanto en adultos como en niños [119], [120], al tiempo que mejoró la función hepática en adultos [119]. Además, se ha postulado un bajo estado de vitamina C para promover la progresión de la esteatosis simple a NASH [81], y se ha observado una asociación inversa entre la ingesta de vitamina C y NAFLD en un estudio transversal [80]. Estos hallazgos sugieren que los antioxidantes son un factor crítico para la función normal del eje del hígado intestinal.
6.1 El estrés oxidativo agota el α-TOH.
El aumento del estrés oxidativo resulta en tasas de desaparición más rápidas de α-TOH en plasma en fumadores de cigarrillos [83], [121]. De acuerdo con la evidencia correlativa de que el bajo estado de vitamina C aumenta la tasa de desaparición de α-TOH [83], los hallazgos de un estudio aleatorizado cruzado controlado con placebo demostraron que la suplementación con vitamina C (500 mg dos veces al día; 2 semanas) restableció la tasas de desaparición de α-TOH a niveles no diferentes de las personas no fumadoras [82]. Esta observación es consistente con un mecanismo por el cual el ascorbato funciona como un donador de electrones para reducir el radical α-tocoferol (α-TO •) a α-TOH, la forma funcional como antioxidante donante, es decir, recicla la vitamina E [99 ].
α-TO• + AscH– → α-TOH + Asc•-
Al igual que en los fumadores, el estado inadecuado de vitamina C en las personas con MetS podría, en parte, alterar el estado de α-TOH al aumentar el agotamiento oxidativo de α-TOH porque los biomarcadores del estrés oxidativo y la inflamación son más altos en las personas con MetS en comparación con los individuos sanos [18], [19 ], [122] (Fig. 3). Además, los participantes con MetS tenían concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico más bajas a pesar de comer dietas con cantidades similares de vitamina C que las consumidas por sujetos sanos durante 3 días antes de completar los estudios farmacocinéticos de α-TOH [18]. En esos estudios farmacocinéticos, la biodisponibilidad de α-TOH se redujo significativamente entre las personas con MetS. El aumento del estrés oxidativo y los biomarcadores inflamatorios también se correlacionaron inversamente con un menor enriquecimiento de α-TOH en quilomicrones y VLDL. Este resultado sugiere que un mal estado de α-TOH en el MetS también se debe a alteraciones fisiológicas a lo largo del eje del intestino y el hígado que impiden un adecuado empaquetamiento y entrega de α-TOH a los tejidos objetivo. Por lo tanto, la disminución del estado de la vitamina C en el MetS probablemente contribuya a un mayor agotamiento de α-TOH.
6.2 α-carboxietil-hidroxicromanol (α-CEHC): una mejor medida del estado de α-TOH
El paradigma en MetS de disminución del estado de α-TOH se describe mejor mediante el concepto de «insuficiencia fisiológica» y se basa en MetS por el tráfico deficiente de α-TOH a lo largo del eje del intestino-hígado [18]. El desafío de interpretar la menor biodisponibilidad de α-TOH y la rotación más lenta de α-TOH en plasma observada en MetS [18] es que el estado de α-TOH es difícil de evaluar en individuos con hiperlipemia. Debido a que las lipoproteínas circulantes transportan α-TOH con otros lípidos (por ejemplo, triglicéridos, colesterol), los lípidos elevados en la sangre “atrapan” a α-TOH en la circulación. Este proceso produce concentraciones de α-TOH en plasma aparentemente “normales” que enmascaran el hecho de que las concentraciones de α-TOH en los tejidos diana son inadecuadas, lo que permite una lesión oxidativa [19], [123]. Proponemos que un catabolito urinario de vitamina E, α-CEHC, se puede usar junto con α-TOH circulante como un biomarcador más confiable del estado de α-TOH, especialmente entre personas hiperlipidémicas donde incluso las medidas normalizadas de lípidos del estado de α-TOH tienen interpretación limitada [123].
El catabolismo de la vitamina E no es el resultado de su función antioxidante, sino más bien de un proceso xenobiótico que mantiene la homeostasis de la vitamina E catabolizando preferentemente las formas de vitamina E no α-TOH [124]. Mientras que α-TOH se secreta preferentemente en plasma en función de la proteína de transferencia α-TOH hepática (α-TTP) [125], el citocromo P450 4F2 inicia el metabolismo xenobiótico mediante la hydroxy-hidroxilación de la cadena lateral de varias formas de vitamina E [124] , [126].
Durante el catabolismo xenobiótico, el α-TOH-13′-COOH se somete a varias rondas de β-oxidación en el hígado [127], lo que finalmente resulta en la formación de CEHC con carboximetilbutil-hidroxicromanol (CMBHC) como su precursor inmediato (Fig. 4) [126]. Se ha planteado la hipótesis de que la α-CEHC se sintetiza de forma endógena cuando las concentraciones de α-TOH hepáticas superan la capacidad de α-TTP para facilitar la secreción de α-TOH del hígado a la circulación [128]. El primer catabolito carboxi, α-TOH-13′-COOH, se ha propuesto como un potente agente antiinflamatorio, que puede inhibir la 5-lipoxigenasa, una enzima clave en la biosíntesis de leucotrienos a partir del ácido araquidónico [129]. Por lo tanto, es importante mantener un consumo de vitamina E suficientemente alto para que se pueda usar un exceso de α-TOH para esta función antiinflamatoria.
Anteriormente, hemos informado que la disminución de la biodisponibilidad de α-TOH en personas con MetS con un estado deficiente de vitamina C se atribuye muy probablemente al aumento de la inflamación que altera las funciones del intestino y el hígado que promueven el enriquecimiento de α-TOH en quilomicrones derivados del intestino y facilitan su secreción en VLDL de El hígado [18]. También encontramos que esta reducción de la biodisponibilidad de α-TOH, y por lo tanto un bajo estado de α-TOH en el MetS, se reflejaba en una menor excreción urinaria de α-CEHC [19]. Por lo tanto, las medidas de α-CEHC junto con las respuestas farmacocinéticas de α-TOH se pueden usar para evaluar hasta qué punto la suplementación con vitamina C ha reparado la función intestinal y hepática. Este enfoque proporciona una medida sensible del tráfico «de intestino a intestino» de α-TOH y su catabolismo hepático a α-CEHC (Fig. 4). Además, los niveles más bajos de excreción urinaria de α-CEHC marcados con deuterio en MetS se correlacionaron significativamente (p <0.05) con concentraciones plasmáticas más altas de proteína C reactiva, IL-10, IL-6, insulina y concentraciones plasmáticas más bajas de HDL C, así como con mayor presión arterial diastólica, circunferencia de la cintura e IMC. Estos hallazgos sugieren que nuestras observaciones sobre el catabolismo de la vitamina E están relacionadas con la inflamación aumentada y la salud cardiometabólica deteriorada en los participantes con MetS. Además, un estado de vitamina C insuficiente en el MetS probablemente perjudica las funciones del hígado y el intestino para impulsar el aumento de los requisitos de α-TOH. Establecer estas interacciones de las vitaminas C y E es importante porque >92% de los adultos estadounidenses no cumplen con las recomendaciones dietéticas de la vitamina E [130]; además, una gran proporción de individuos tienen concentraciones de α-TOH circulantes subóptimas [131].
7. Resumen y dirección de investigación futura
El mal estado de la vitamina C se asocia con el MetS [5], mientras que los mejores resultados de salud relacionados con la salud metabólica se asocian con un mayor estado de ascorbato [132]. El mal estado de ascorbato en el MetS probablemente se debe a la inflamación intestinal y la disfunción de la barrera causada por el consumo excesivo de grasa [13]. Esta disfunción aumenta la absorción de LPS y causa endotoxemia [13], [14], así como una disminución de la absorción de ascorbato [15], promoviendo un ciclo de aumento de la inflamación y daño oxidativo que también disminuye aún más el estado de ascorbato y α-TOH. Es probable que la inflamación también provoque el agotamiento sistémico del ascorbato, como se muestra en los pacientes con sepsis [133], quienes a pesar de recibir 50 o 200 mg todavía se vuelven deficientes en vitamina C debido al aumento de las respuestas inmunes en el shock séptico que aumenta la tasa de oxidación de la vitamina C, lo que resulta en su agotamiento [134]. En conjunto, los datos disponibles apoyan la premisa de que la endotoxemia promueve un estado deficiente de vitamina C y exacerba la inflamación a lo largo del eje del intestino-hígado que aumenta la demanda de defensas antioxidantes, especialmente las vitaminas C y E.
Si bien la evidencia significativa de los estudios preclínicos respalda el concepto de mejoras dependientes de la vitamina C en la salud del hígado intestinal, actualmente este campo se ve obstaculizado por su falta de estudios clínicos para evaluar estos beneficios putativos en la salud humana. Los estudios de traslación no solo pueden respaldar las recomendaciones dietéticas especializadas para las personas con MetS, sino que también pueden dar lugar a resultados de salud pública favorables al aliviar la creciente prevalencia de esta condición metabólica. Los pasos iniciales hacia recomendaciones basadas en evidencia requerirán pruebas de hipótesis directas a través de intervenciones dietéticas controladas en personas con MetS. Dichos estudios implicarían examinar el agotamiento / repleción de vitamina C en la dieta sobre los cambios en la disfunción de la barrera intestinal, la endotoxemia metabólica y el tráfico de vitamina E. Dichos estudios son factibles basados en las tecnologías disponibles para evaluar la integridad de la barrera intestinal específica del sitio en humanos que utilizan sondas de glucemia [ 135], técnicas de metagenómica para evaluar la composición y función de la microbiota [136] y la vitamina E marcada isotópicamente para evaluar la secreción y el tráfico de lipoproteínas del hígado y el intestino [18]. Los resultados de tales estudios tendrían importantes impactos en la salud pública. Específicamente, promoverían una comprensión de las consecuencias de la mala calidad de la dieta en relación con un estado inadecuado de la vitamina C, lo que promueve la endotoxemia y, como resultado, un mayor riesgo de enfermedad metabólica debido a una protección inadecuada de la vitamina antioxidante.
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