La cara metabólica de la migraña: desde la fisiopatología hasta el tratamiento

La migraña puede considerarse como una respuesta conservadora y adaptativa que ocurre en individuos genéticamente predispuestos con un desajuste entre la reserva de energía y la carga de trabajo del cerebro.

Dada la alta prevalencia de la migraña, es probable que los genotipos asociados con la afección hayan conferido una ventaja evolutiva.

Los avances tecnológicos han permitido el examen de diferentes aspectos del metabolismo cerebral en pacientes con migraña, y la investigación complementaria en animales ha puesto de relieve los posibles mecanismos metabólicos en la fisiopatología de la migraña.

Una cantidad cada vez mayor de evidencia, en gran parte clínica, sugiere que la migraña es una respuesta a la deficiencia de energía cerebral o niveles de estrés oxidativo que exceden la capacidad antioxidante y que el ataque en sí ayuda a restaurar la homeostasis de la energía cerebral y reduce los niveles de estrés oxidativo dañino.

Una mayor comprensión del metabolismo en la migraña ofrece nuevas oportunidades terapéuticas.

En esta revisión, describimos la evidencia de anormalidades en el metabolismo energético y la función mitocondrial en la migraña, con un enfoque en datos clínicos (incluyendo neuroimagen, estudios bioquímicos, genéticos y terapéuticos), y consideramos la relación de estas anormalidades con el procesamiento sensorial anormal y hiperreactividad cerebral observada en la migraña.

Discutimos datos experimentales para considerar posibles mecanismos por los cuales las anormalidades metabólicas podrían generar ataques.

Finalmente, destacamos los tratamientos potenciales que se dirigen al metabolismo cerebral, como los nutracéuticos, los cuerpos cetónicos y las intervenciones dietéticas.

 

Puntos clave

  • Los desencadenantes frecuentes de los ataques de migraña pueden estar relacionados con un metabolismo energético desequilibrado y / o estrés oxidativo.
  • Los estudios de espectroscopía de resonancia magnética han demostrado que el potencial de fosforilación mitocondrial y el ATP disminuyen en los cerebros de las personas con migraña entre los ataques. El metabolismo de la glucosa (y los lípidos) y las funciones mitocondriales son anormales en la sangre periférica.
  • Entre los pacientes con migraña, varios polimorfismos de un solo nucleótido están presentes en el ADN mitocondrial no codificante y en las proteínas mitocondriales codificadas nuclearmente; Las variantes comunes asociadas con la migraña están funcionalmente involucradas en el metabolismo mitocondrial.
  • Los potenciadores metabólicos, como la riboflavina y la coenzima Q10, y la cetogénesis dietética o farmacológica mejoran la migraña, pero se necesitan nuevas estrategias metabólicas más eficientes.
  • Los estudios experimentales indican un vínculo entre el desequilibrio de energía cerebral y la depresión de propagación cortical y / o la activación del sistema trigeminovascular; El péptido relacionado con el gen de calcitonina y el péptido activador de adenilato ciclasa hipofisario también podrían ayudar a restaurar la homeostasis energética.
  • La migraña puede considerarse como una respuesta conservadora y adaptativa que ocurre en individuos con una predisposición genética y un desajuste entre la reserva de energía y la carga de trabajo del cerebro.
 
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Genotipos de los genes MTHFR C677T y MTRR A66G actúan de forma independiente para reducir la discapacidad por migraña en respuesta a suplementación con vitaminas

ANTECEDENTES: La migraña es una condición neurovascular crónica debilitante que puede estar causada en parte por disfunción endotelial y cerebrovascular inducida por hiperhomocisteinemia. Hemos proporcionado previamente evidencia de que la reducción de homocisteína por suplementación vitamínica puede reducir la ocurrencia de migrañas en mujeres. El estudio actual examinó los efectos genotípicos de las variantes genéticas metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) y metionina sintasa  reducatasa en la ocurrencia de migraña en respuesta a suplementación con vitaminas.

MÉTODOS: este fue un estudio aleatorizado de 6 meses, doble ciego, controlado por placebo, de suplementación diaria de vitamina B (B6, B9 y B12) en la reducción de la homocisteína y la ocurrencia de migrañas en 206 pacientes femeninas diagnosticadas con migraña con aura.

RESULTADOS: la suplementación de vitaminas redujo significativamente los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en migraña (P=0.017) y alta discapacidad (P=0.022) comparado con el efecto placebo (P>0.1). Cuando el grupo tratado con vitaminas fue estratificado por genotipo, los portadores del alelo C de la variante MTHFR C677T mostraron una reducción mayor en los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en la migraña (P=0.01) y porcentaje de alta discapacidad (P=0.009) comparados con aquellos con los genotipos TT.

De forma similar, los portadores del alelo A de la variante MTRR A66G mostraron un nivel superior de reducción en los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en migraña (P=0.002) y porcentaje de alta discapacidad (P=0.006) comparado con aquellos con los genotipos GG.

El análisis genotípico de ambos genes combinados indicó que el efecto del tratamiento sobre la modificación MTRR fue independiente de la variante MTHFR.

CONCLUSIÖN: Esto proporción más evidencia de que la suplementación de vitaminas es efectiva en la reducción de la migraña y también que las dos variantes MTHFR y MTRR actúan de forma independiente para influenciar la respuesta al tratamiento en mujeres migrañosas.

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Epigenética y migraña; interacciones mitocondriales complejas que contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad

La migraña es un trastorno neurológico común clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las veinte enfermedades más debilitantes en el mundo desarrollado. Las terapias actuales sólo son eficaces para una proporción de pacientes y nuevos objetivos terapéuticos son desesperadamente necesarios para aliviar esta carga. Recientemente, el papel de la epigenética en el desarrollo de muchas enfermedades complejas, incluida la migraña, se ha convertido en un tema emergente. Al comprender la importancia de la acetilación, la metilación y otras modificaciones epigenéticas, se entiende que este proceso de modificación es un objetivo potencial para manipular el estado epigenético con el objetivo de tratar la enfermedad.

La secuenciación con bisulfito y la inmunoprecipitación con ADN metilado se han utilizado para demostrar la presencia de citosinas metiladas en el bucle D humano del ADN mitocondrial (ADNmt), demostrando que el genoma mitocondrial está metilado. Por primera vez, se ha demostrado que existe una diferencia en el estado epigenético del mtDNA entre los controles sanos y aquellos con enfermedad, especialmente para las condiciones neurodegenerativas y relacionadas con la edad. Dadas las comorbilidades con migraña y el vínculo sugestivo entre la disfunción mitocondrial y el umbral más bajo para desencadenar un ataque de migraña, la metilación mitocondrial puede ser un nuevo camino a seguir. El pensamiento creativo y los nuevos enfoques son necesarios para resolver problemas complejos y un enfoque de biología de sistemas, donde múltiples capas de información se integran es cada vez más importante en la modelación de enfermedades complejas.

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Migraña y polimorfismos genéticos: una visión general

La relación entre los polimorfismos genéticos y la migraña como causa de un mayor riesgo de desarrollo de trastornos trombóticos continúa en debate.

A este respecto, el factor V Leiden, el factor V (H1299R), la protrombina G20210A, el factor XIII (V34L), el β-fibrinógeno, MTHFR (C677T), MTHFR (A1298C), APO E, PAI-1, HPA-1 y ACE I / D parecen desempeñar un papel determinante en las enfermedades vasculares relacionadas con la migraña.

La presente revisión analiza tanto la incidencia de las mutaciones vasculares genéticas mencionadas anteriormente en los migrañosos como los acontecimientos más recientes relacionados con los polimorfismos genéticos y la migraña.

(…)

La presente revisión sugiere que el polimorfismo genético podría tener un papel importante en la determinación de los ataques de migraña, y también podría afectar la frecuencia de estos ataques. Considerando los estudios presentados, es posible complementar el patrón patogénico de migraña con polimorfismo genético resultando también en una alteración del tono de regulación endotelial así como de la función mitocondrial. Por lo tanto, podemos concluir que las mutaciones genéticas desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la migraña y en el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad isquémica en los migrañosos, pero estudios adicionales son necesarios. Ciertamente se necesitan más datos, a través de estudios adicionales, especialmente en el nivel biomolecular y en la cuantificación del riesgo relativo para cada polimorfismo y para su combinación. En el futuro, la terapia del genotipo podría ser considerada como un marcador de diagnóstico para la terapia mediante el uso de fármacos contra la migraña. Por lo tanto, podría ser posible realizar una prevención primaria de esta enfermedad no muy bien conocida.

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CoEnzyma Q10 y riboflavina: la conexión mitocondrial

«El metabolismo energético del cerebro en la migraña se ha encontrado que es anormal en todos los tipos de migraña, haciendo el cerebro migrañoso hiperactivo a muchos estímulos. Las anomalías metabólicas son más graves en los tipos más severos de migraña, como migraña hemipléjica y accidente cerebrovascular migrañoso, pero están presentes tanto durante como entre los ataques.

La anormalidad metabólica en la migraña se extiende más allá del cerebro a las plaquetas y los músculos, como lo demuestran las técnicas de bioquímica, morfología muscular y espectroscopía magnética nuclear. Hay fuertes similitudes entre la migraña y ciertos errores congénitos del metabolismo, las encefalomiopatías metabólicas, en las que los pacientes sufren anomalías genéticas en la producción de energía mitocondrial para producir acidosis láctica, accidente cerebrovascular y migrañas.

La teoría de la migraña como un trastorno mitocondrial parece tener abundante evidencia. Sin embargo, aparte de las anomalías genéticas descubiertas para las migrañas hemipléjicas familiares, los estudios genéticos moleculares en la migraña han sido negativos hasta hace poco, cuando la secuenciación completa del genoma ha reportado resultados positivos. (…)

A partir de estos extensos estudios neurofisiológicos, el tratamiento de las encefalomiopatías metabólicas con dosis farmacológicas de riboflavina y coenzima Q10 ha mostrado beneficios positivos. El mismo tratamiento se ha aplicado ahora a la migraña, añadiendo apoyo clínico a la teoría de que la migraña es un trastorno mitocondrial.»

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Disfunción mitocondrial en migraña

La migraña es el dolor de cabeza más frecuente en niños. En los años 80, los científicos plantearon por primera vez la hipótesis de una conexión entre la migraña y desórdenes mitocondirales (mt). Estudios más recientes han sugerido que al menos algunos subtipos de migraña pueden estar relacionados con un defecto mitocondrial. Diferentes tipos de evidencia apoyan una relación entre mitocondria (mt) y migraña:

(1) Evidencia bioquímica: el funcionamiento anormal de la mitocondria se traduce en una elevada penetración de Ca(2+), excesiva producción de radicales libres, y fosforilazación oxidativa deficiente, lo que por último causa fallo energético en las neuronas y astrocitos, desencadenando mecanismos de migraña incluyendo depresión. Los marcadores mitocondriales de estos eventos son baja actividad de superóxido dismutasa, activación de citocromo-c oxidasa y óxido nítrico, altos niveles de lactato y piruvato, y bajos ratios de fosfocreatina/fosfato inorgánico y N-acetilaspartato-colina.

(2) Evidencia morfológica: se han observado anomalías de mt en pacientes con migraña, siendo las más características la observación directa en biopsia muscular de fibras rojas y citocromo-c oxidasas negativas, acumulación de mt subsarcolemia y aparición de mt gigantes con inclusiones paracristalinas.

(3) Evidencia genética: Estudios recientes han identificado mutaciones específicas responsables de la susceptibilidad a la migraña. Sin embargo, la investigación de las mutaciones de mtDNA encontradas en los trastornos clásicos de mt (encefalomiopatía mt con acidosis láctica y episodios de accidente cerebrovascular, epilepsia miocloniana con fibras rojas irregulares, síndrome de Kearns-Sayre y neuropatía óptica hereditaria de Leber) no ha demostrado ninguna asociación. Recientemente, 2 polimorfismos comunes de mtDNA (16519C → T y 3010G → A) se han asociado con síndrome de vómito cíclico pediátrico y migraña. También, las mutaciones de POLG (por ejemplo, p.T851A, p.N468D, p.Y831C, p.G517V, y p.P163S) pueden causar enfermedad a través de la replicación deteriorada de ADNmt, incluyendo migraña. Otros estudios para investigar la relación entre el ADNmt y la migraña requerirán tamaños de muestra muy grandes para obtener resultados estadísticamente significativos.

(4) Evidencia terapéutica: Varios agentes que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de la mt han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las migrañas. Los agentes incluyen riboflavina (B2), coenzima Q10, magnesio, niacina, carnitina, topiramato y ácido lipoico. Es necesario estudiar más a fondo para aprender cómo las mt interactuan con otros factores para causar migrañas. Esto facilitará el desarrollo de tratamientos nuevos y más específicos que reducirán la frecuencia o gravedad o ambos de esta enfermedad.

Este estudio ha sido traducido de su idioma original al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.  
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