La migraña es un trastorno neurovascular común clasificado por la Organización Mundial de la Salud como una de las enfermedades más debilitantes. La migraña es una enfermedad compleja y es una consecuencia de una interacción entre factores genéticos, epigenéticos y ambientales.
El gen MTHFR es uno de los pocos factores de riesgo genético replicados para la migraña y codifica una enzima que es crucial para los ciclos de folato y metionina. Las personas que portan el alelo T del polimorfismo MTHFR C677T tienen concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína, lo que conduce a una lesión de las células endoteliales y alteraciones en las propiedades coagulantes de la sangre.
Áreas cubiertas: Esta revisión se centra en los avances recientes en genética y el papel del gen MTHFR y el metabolismo de la homocisteína en la etiopatogenia de la migraña. El artículo resume el potencial de apuntar a MTHFR y homocisteína para la prevención de enfermedades.
Opinión de experto: la determinación de los polimorfismos MTHFR C677T, así como la medición de las concentraciones de homocisteína, puede ser útil para los pacientes con migraña, en particular los que sufren de migraña con aura. Los estudios preliminares apoyan el uso de folato, vitamina B6 y vitamina B12 para la prevención de la migraña. Sin embargo, los resultados de estos estudios esperan replicación en ensayos clínicos controlados aleatorios más grandes.
Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.
Hace justo un mes que me despedía de ti en la primera parte de este «No por mucho metilar…» que inicié con la intención de contarte cómo van las cosas, y hablarte de mis últimos avances, descubrimientos, errores, aciertos, caídas y dudas en mi camino hacia una mejor salud y calidad de vida.
Cuando lo hice, no pensé que pasaría un mes hasta sentarme a continuar esta entrada. La vida marca los ritmos. Los momentos no siempre se eligen, y hay mucho más «ahí fuera» que nos hace humanos.
La cuestión, después de haber dedicado la mañana a cuidar de mi pequeño huerto, limpiar y ordenar la terraza, regar y abonar mis lechugas y fresas, plantar algunos bulbos y quitar malas hierbas, la tarde de domingo se convierte en buen momento para compartir.
En la primera parte de esta entrada te hablaba de inflamación. De estrés oxidativo. De hipoxia. Distintas etiquetas. Un mismo cuadro. De dieta antiinflamatoria como la base que sustenta todo aporte posterior. De antioxidantes.
Pero esta entrada recibió su nombre por algo. Y es porque acercarme a la genética, conocer mi mapa genético, mi «hardware» y entender cómo las variaciones y polimorfismos a este nivel han afectado y modelado mi vida y mi salud junto al ambiente externo y las experiencias vitales, ha sido una pieza clave más en el complejo puzzle de mi salud.
Hace un par de días compré los Pathway Planners del Dr. Ben Lynch en su web. Hace ya tiempo que les había echado el ojo, y creo que me ayudarán a entender mejor este complejo mundo de la genética y las vías metabólicas. El sólo hecho de situar «sobre el mapa» mis polimorfismos genéticos a nivel del ciclo del folato, ya fue la fuente de uno de esos maravillosos momentos «Ahá» que ponen una pieza más en el puzzle.
El ciclo del folato
En la imagen que ves justo arriba, te muestro una captura del ciclo del folato, sobre el que he coloreado en rojo y amarillo mis genes afectados por polimorfismos que afectan, de una manera u otra, a su funcionamiento. En rojo, mutaciones homocigotas. En amarillo, heterocigotas. Sin entrar en profundidad a entender cada una de ellas, ya parece que quizá esta combinación no lo ponga fácil para obtener metilfolato (5-MTHF en la imagen), forma activa de folato que deberá donar su grupo metilo para la correcta conversión de homocisteína en metionina en el ciclo de la metionina, con la presencia adecuada de B12.
Hasta hace tan sólo un par de días, era consciente de mi polimorfismo en el gen MTHFR y de cómo eso afectaba a la generación de metilfolato, pero no había echado un vistazo al resto de genes/enzimas del ciclo del folato. Ahora veo que, desde el comienzo del ciclo hasta la enzima MTHFR, no puedo decir que se caracterice por su eficiencia 😀 .
Aunque nunca se pueden sacar conclusiones directas basadas exclusivamente en determinados polimorfismos genéticos, saco un par de ideas bastante claras de aquí:
Mi mutación en el receptor de ácido fólico (FOLR2), que dificulta la conversión del ácido fólico a dihidrofolato (DHF), da más peso aún a mi incapacidad de procesar el ácido fólico, que ya tenía asociada a la mutación MTHFR, y a mi determinación de no tomar ningún suplemento que contenga ácido fólico, ni alimentos enriquecidos.
Viendo que la enzima DHFR que le sigue, encargada de convertir DHF en tetrahidrofolato o THF, tampoco parece ir muy fina, ni la enzima MTHFD1 con diversas mutaciones homo y heterocigotas, podría explicar por qué cuando empecé a suplementar Ácido Folínico (o folinato de calcio), mi salud dio otro gran giro, dejé de perder pelo después de varios años, recuperé energía, y mi estado anímico mejoró. Por cierto, hay estudios por ahí que vinculan la deficiencia en la enzima DHFR con anemia megaloblástica (cosas que pasan cuando 1 + 1 son 2). El ácido folínico puedes verlo en la imagen como 10-Formyl THF, como resultado de la primera conversión realizada por la enzima MTHFD1. Si puedo aportar en la mitad del ciclo vía suplementación, una cantidad adecuada del producto final a este nivel, estoy de alguna manera haciendo un «cortocircuito o bypass» de toda la parte previa, lo que me garantiza que al menos alguna parte podrá ser convertida con mayor o menor éxito en las últimas etapas del ciclo. Grande, ¿no?
Todo esto que no parece fácil, en realidad es aún más complicado, y puede complicarse mucho más.
Desde que en los últimos años se desató el auge de la genética y crecieron las compañías de análisis genéticos, los polimorfismos MTHFR inundaron las redes y las consultas, volvimos a buscar esa solución «One size fits all» o esa «norma» que debe dar con la tecla del mapa genético de cada uno.
Durante un tiempo parecimos tener una sentencia del tipo (Si MTHFR entonces Metilfolato + MetilB12). Quienes me conocen saben que tengo un fondo muy tecnológico y un tanto «friky» a veces, muchos años de programación a las espaldas, por lo que me resulta difícil no hacer alusión a mi parte técnica y no tirar de ella a la hora de expresarme.
En un lenguaje algo más claro, empezó a verse la suplementación con Metilfolato y MetilB12, productos finales de ambas sustancias, como la solución a las deficiencias, carencias, polimorfismos de todo aquel que tuviera una sentencia de funcionamiento inadecuado de la enzima MTHFR.
Nada más lejos de la realidad. Yo ya pasé por ello. Y he visto como un acierto se convertía en error en cuestión de días.
Cuando se llena el cubo
Hace unos 3 años probé por primera vez un suplemento vitamínico con metilfolato y metilcobalamina, y durante más o menos una semana, me sentí espléndida y llena de energía como nunca antes. Después, llegó el caos: Irritabilidad, hiperactividad, dificultad para respirar, ansiedad. No entendía qué me estaba pasando, y me costó asociarlo al suplemento. Los síntomas desaparecieron poco tiempo después de dejar de tomarlo. Tiempo después asumí que debido a mis polimorfismos en las enzimas COMT y MAO, no estaba siendo capaz de manejar el exceso de grupos metilos, mis neurotransmisores, y que quizá estaba sintiendo el conocido efecto metil-trap o trampa de metilo, por no haber suplementado primero b12 hasta tener unos niveles adecuados antes de incorporar el metilfolato. ¿Acerté entonces? No lo sé. Tengo mis dudas.
Como un año después volví a intentar tomar ese multivitamínico tan fantástico que había comprado de Estados Unidos y me bastó una sola cápsula para que el caos se hiciera patente. Sólo una.
Creo que la primera vez que tomé el multivitamínico estaba tan enferma y con una deficiencia tan severa debido a que no digería prácticamente nada de lo que comía, que mi cuerpo necesitó todos esos días para rellenar mis niveles de folato.
La segunda vez, mi salud estaba mejor, y necesité menos tiempo y dosis para llenar mi «cubo» de folato y sentir esos efectos incómodos. Hoy estoy convencida de que los suplementos y las dosis no son algo rígido y generalmente no puedes encontrar una rutina exacta de lo que debes o no debes suplementar. Considero que la clave aquí es, debes escuchar a tu cuerpo, debes sentirlo, y empezarás a identificar cuando necesitas suplementar y qué. Ahora funciono de esta manera. Empecé a suplementar ácido folínico hace unos 8 meses como te comenté arriba, y cambió mi vida. Pero también he aprendido que no es una cuestión de tomar mis 400 ug cada día. Normalmente puedo identificar mis síntomas de deficiencia de folato y b12, y suelo alternar o «pulsar» mis suplementos. Tomo ácido folínico quizá una o dos veces a la semana, o cuando me siento cansada, o cuando he perdido mi consumo habitual de «hojas verdes», por ejemplo, si estoy fuera de casa o cambio mi rutina. Cuando tengo deficiencia, habitualmente mi frecuencia cardíaca se eleva y siento palpitaciones. Una sola dosis de ácido folínico mejora los síntomas y mi frecuencia cardíaca disminuye.
Uso un Oura Ring, de forma que puedo ver como cambian mis patrones de frecuencia cardíaca y sueño en función de mi estado de metilación, inflamación, fase de mi ciclo, y ayuda mucho.
Esta semana he visto un video del Dr. Ben Lynch que explica los síntomas del exceso de folato y que se repiten con mucha frecuencia en las personas que empiezan a suplementar con metilfolato y puso otra gran pieza más.
El ciclo de la histamina
La imagen de arriba es una captura del Pathway Planner, en este caso de la vía de la histamina.
¿Te suena ese 10-formylTHF que es el producto final de la rama de la derecha? Si. El amigo ácido folínico ha vuelto.
La histidina procedente del consumo de proteína puede convertirse a ácido folínico 😯 . Proteína convirtiéndose en folato. Otra grande, ¿no? Y tal como lo explica en su video, si vemos el producto final como un cubo a ser llenado, ¿qué pasa si yo suplemento o genero a través de la dieta cantidades adecuadas de ácido folínico o metilfolato? Que el cubo se llena. ¿Y qué pasa si el cubo se llena? Que toda esa histidina que no puede convertirse a ácido folínico, pasa a convertirse en histamina. Y que puede ser que hubiera sido mejor opción no haber «llenado el cubo». O no. Como siempre, depende. Pero si no cuentas con un buen manejo de la histamina, y con los cofactores adecuados para manejarla, si tienes uno o varios polimorfismos en esta vía, puedes conocer el caos. Y si, como yo, cuentas con polimorfismos genéticos en el gen MAO, en mi caso, MAO-A y MAO-B, la cosa sólo pueda ponerse más «divertida».
Como ves, las catecolaminas, inflamación, lipopolisacáridos, infecciones, comidas altas en histamina, y en general cualquier tipo de estrés, aumentan la conversión de histidina en histamina por la enzima HDC. Y a su vez, también aumentan su liberación. Así que si ya cuentas con un terreno que tiene el cubo de histamina en sus niveles altos, será más fácil que se desborde.
Como alguien que ha luchado una vida con niveles altos de histamina que me impedían muchas veces darle un simple bocado a una fresa o comer un pedazo de carne roja, creo que, definitivamente, no tengo un muy buen manejo aquí. Y eso que las cosas han dado un giro drástico en los últimos años, desde que cogí las riendas de mi salud. Hoy es raro que una comida alta en histamina me produzca una reacción, y durante muchos años, muchas estuvieron literalmente fuera de mi dieta.
Sin embargo, aún tengo mucha sintomatología de histamina elevada. Me han hecho recientemente un test de DAO donde aparentemente la enzima funciona adecuadamente (tengo un polimorfismo heterozigoto) pero, sin embargo, la histamina en orina está bastante elevada. Teniendo en cuenta el terreno, la endometriosis, el SIBO recurrente…supongo que es lo que cabría esperar.
Esta ha sido una semana de muchos avances. De muchas piezas. Y a pesar de que no entendía a nivel fisiológico el porqué no he sido capaz de encontrar una norma de suplementación en lo que respecta a apoyar a la metilación, ya son meses guiándome por esa intuición y esa escucha que te hace de alguna manera darle al cuerpo lo que necesita a cada momento. A veces necesitas suplementar. A veces no. Un día, necesitas más proteína. El siguiente, más folatos. Sin patrones. Sin rutinas rígidas. Pero con conocimiento.
Trabajo y estudios no dan mucha tregua, pero hace semanas que quiero escribir una entrada como ésta. Y es que, a medida que mi investigación sobre el proceso de metilación y los polimorfismos MTHFR avanza, a medida que voy poniendo algunas piezas más en mi puzle, la importancia de los antioxidantes se hace más y más presente, y el glutatión llama cada vez con más fuerza a mis puertas y ventanas.
Niveles reducidos de glutatión están vinculados a múltiples condiciones de pérdida de la salud como son cáncer, fibrosis quística, Parkinson, Alzheimer, hipertensión, fatiga crónica, fibromialgia, autismo, déficit de atención, asma, diabetes o esclerosis múltiple.
Empiezo a entender que no es casualidad que esta lista de condiciones sea tremendamente similar a la lista de enfermedades asociadas a deficiencias en el ciclo de metilación por mutaciones, siendo los polimorfismos en el gen MTHFR los más estudiados.
No hace mucho publiqué una serie de entradas acerca de la metilación que pueden complementar esta entrada. Si no has tenido oportunidad de leerlas y quieres entender de que hablo cuando me refiero a la metilación o a los polimorfismos, puedes leer la primera de la serie aquí.
¿Qué es el glutatión?
Los antioxidantes son agentes reductores que limitan la actividad de los radicales libres y el daño producido por las especies reactivas de oxígeno en nuestro cuerpo.
Fórmula del Glutatión
Glutatión es el mayor antioxidante intracelular en el cuerpo, conocido como “el antioxidante maestro”. Está formado por 3 aminoácidos: glutamato, glicina y cisteína unidos por enlaces peptídicos.
Se conoce como una molécula redox. Una reacción redox o de Reducción-Oxidación es una reacción química en la que uno o más electrones se transfieren entre los reactivos, provocando un cambio en su estado de oxidación. Cuando una molécula es oxidada, pierde electrones y su estado de oxidación aumenta. Cuando una molécula es reducida, gana electrones, y su estado de oxidación disminuye.
La clave es el ratio entre glutatión reducido o GSH y glutatión oxidado o GSSG. Si hay una gran cantidad de glutatión oxidado y baja cantidad de la forma reducida, esto indicará una elevada toxicidad celular y alta actividad de radicales libres.
Glutatión es clave en la regulación de la proliferación celular, apoptosis, función inmune, detoxificación de tóxicos y xenobióticos.
¿Por qué esta entrada dedicada al glutatión?
Si conoces mi historia (puedes leerla aquí), sabrás que he pasado una vida lidiando con la inflamación, con un sistema inmune deficiente, con migrañas incapacitantes, alergias alimentarias, problemas digestivos, hormonales, dolor musculo esquelético, fatiga, problemas de atención, y todo un cuadro de síntomas asociados con la inflamación crónica y el exceso de estrés oxidativo en el cuerpo.
Desde hace más de dos años, cuando en el año 2015 todo este cóctel saltó por los aires y me hizo abrir los ojos a la fuerza, he dedicado el tiempo que esta lucha me ha permitido a juntar piezas para dar respuesta a muchos «por qués» y he puesto en marcha cambios desde múltiples aspectos de mi vida.
Una dieta alta en antioxidantes, así como suplementación con antioxidantes y precursores del glutatión han sido una de las piezas de mi protocolo. Junto a ello y como contraparte, la dieta antiinflamatoria ha sido por supuesto otra pieza fundamental, pues no sólo se trata de lo que introduces en el cuerpo, sino también, de lo que dejas de introducir.
¿Y si los precursores no están funcionando?
Glutamina, NAC, ácido alfalipoico, vitamina C… Mis investigaciones me llevaron a la búsqueda de los precursores del glutatión como la mejor opción para aumentar las reservas de glutatión del cuerpo y luchar contra la inflamación y el estrés oxidativo. Éstos me acompañan desde hace ya mucho tiempo. Sin embargo, no fue hasta que la genética llamó a mi puerta y me presentó el ciclo de metilación para que pudiera trabajar sobre él, que empecé a maximizar mis esfuerzos para regular todo el caos.
Hace cosa de un año más o menos que gestiono mi salud y las complicaciones de la endometriosis así, pero cada mes he estado viviendo cíclicamente los “daños colaterales” de la endometriosis en mi hígado y vesícula, imagino que derivados del exceso de estrógenos y de la proximidad del quiste de mi ovario derecho que inflama todo mi costado derecho haciéndome perder funcionalidad durante varios días.
El encuentro con el glutatión oral
Entonces un día cualquiera mientras buscas tus suplementos habituales se cruza en tu camino un suplemento de glutatión. Te has encontrado con las mismas aseveraciones una y otra vez: “El glutatión oral no es efectivo. Hay que fomentar/suplementar los precursores”. Pero lo que tiene ese afán por la investigación y por las verdades singulares, o que una es un poco cabezota y necesita probar las cosas, acabé comprando un suplemento de glutatión reducido en cápsulas de 500 mg.
Hace cosa de dos meses que incorporé por primera vez el glutatión reducido a mi régimen de suplementación y puedo decir que desde el primer día noté mejoría en muchos aspectos. Desde el primer día mi inflamación se redujo, mi energía aumentó, mi tolerancia a los alimentos también, mis síntomas de déficit de atención mejoraron y, lo más destacable, he tenido los dos mejores períodos que recuerdo en muchos meses en lo que respecta a mi hígado y vesícula. Por primera vez en muchos meses no “los he perdido”, no he vuelto a dejar de digerir grasas y a perder pelo como ha ido ocurriendo cíclicamente desde hace meses. Por primera vez en muchos meses esa sintomatología recurrente que sospecho asociada a SIBO por pérdida de funcionalidad de la vesícula, me ha dado una tregua. Mola.
¿El glutatión oral no es efectivo? ¿No se absorbe? Quizá no todo lo que nos gustaría. ¿No funciona? Discrepo. En mi lista de TO-DOs está probarlo en su versión liposomal, que es algo cara, pero si con “baja absorción” ha hecho esto, la versión liposomal debe merecer su precio.
Como «efecto colateral” también del glutatión, mi piel tiene mucho mejor aspecto, se ve menos inflamada y está más suave. Si lees por ahí, encontrarás los usos del glutatión para eliminar manchas y blanquear la piel. Como efecto colateral, también me lo quedo 😛 .
Desde que empecé a disfrutar de los efectos de cantidades adecuadas de glutatión en mi cuerpo, una pieza más de mi puzzle ha ido tomando forma, y es la asociación entre una metilación deficiente o bloqueada y los niveles bajos de glutatión.
El glutatión es sintetizado en prácticamente cada célula de nuestro cuerpo a partir de los aminoácidos precursores. Sin embargo, la mayor concentración de glutatión se encuentra en el hígado pues los hepatocitos tienen habilidades únicas de síntesis de glutatión. La habilidad de convertir metionina en cisteína a través de la via de transsulfuración y de regular la biosíntesis de glutatión en función de la exportación a plasma, bilis y mitocondria. La salud del hígado y la producción de glutatión son claves para la vida.
Y ahora que ya sabes por qué quería hablarte del glutatión, volvamos a él.
¿Por qué necesitamos glutatión?
El glutatión es usado por el hígado para detoxificar toxinas, químicos, medicamentos, y toda la carga tóxica que implica nuestro entorno hoy en día. Además, una función adicional del transporte de glutatión a la bilis es servir como una fuerza impulsora osmótica en la formación de bilis. El glutatión es la molécula orgánica más abundante en la bilis en una concentración de 8-10 nM (artículo).
¡Ajá! Quizá por eso mi vesícula ha funcionado en los últimos 2 meses mejor de lo que lo ha hecho en mucho tiempo.
El glutatión está envuelto en muchos procesos celulares, incluyendo la diferenciación celular, proliferación y apóptosis y como resultado, alteraciones en la producción de glutatión están implicadas en la etiología y progresión de un gran número de enfermedades desde el propio envejecimiento como enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, metabólicas y neurodegenerativas.
Las mitocondrias en tus células producen radicales libres en el proceso de obtención de energía celular. Si hay una deficiencia de glutatión, las mitocondrias serán las primeras en acusarlo. Un exceso de radicales libres lleva a enfermedades degenerativas y envejecimiento.
El glutatión es esencial en muchos procesos que incluyen la homeostasis redox celular, protección del ADN, transporte de oxígeno, protección de la vitamina B12 dentro de la célula y eliminación de metales pesados.
El glutatión es esencial para la función immune, especialmente la inmunidad mediada por células. Las infecciones, el ejercicio y las toxinas agotan el glutatión y pueden generar disfunción mitocondrial.
Si hay algo que desde hace ya bastante tiempo tengo claro es la asociación entre las infecciones crónicas y la disfunción mitocondrial expresada en esas «etiquetas» que la medicina conoce como fibromialgia o síndrome de fatiga crónica (en inglés, Myalgic Encephalomyelitis / Cronic Fatigue Syndrome o abreviado ME/CFS) entre otras muchas enfermedades que tienen un componente de disfunción mitocondrial. Si antes hablé sobre dos de las «patas» de mi protocolo como son el aumento de antioxidantes y la dieta antiinflamatoria, una tercera pata y yo diría que la que primero implementé fue ayudar al sistema inmune a luchar con el exceso de agentes externos que lo mantenían asfixiado.
Hace dos días, mientras trabajaba en esta entrada encontré la hipótesis GD-MCB (Glutation Depletion – Methylation Cycle Block) de Rich Van Konynenburg (artículo). Dicha hipótesis señala una vinculación entre un bloqueo en el ciclo de metilación y el agotamiento de las reservas de glutatión en el cuerpo, y la pieza de mi puzzle que andaba por ahí a medio encajar, se giró encontrando su posición en el tablero.
La hipótesis Glutation Depletion – Methylation Cycle Block
La hipótesis propone que para desarrollar CFS o Síndrome de Fatiga Crónica, una persona debe haber heredado determinadas variaciones genéticas (SNPs) en una combinación de ciertos genes que codifican para enzimas y proteínas del ciclo de metilación y vías relacionadas.
Además, la persona debe haber sido sujeta a alguna variedad de estrés físico, químico, biológico o psicológico/emocional de larga duración que disminuye el glutatión hasta el punto en que se produce un bloqueo en la enzima metionina sintasa en el ciclo de metilación en respuesta al estrés oxidativo derivado del agotamiento del glutatión.
La formación de este bloqueo es ayudada por la presencia de los polimorfismos genéticos heredados. Esta disminución de los niveles de glutatión simultáneamente elimina la protección que el glutatión proporciona a la vitamina B12 y además favorece la acumulación en el cuerpo de toxinas que pueden interferir con la utilización de la vitamina B12, siendo el mercurio la más habitual.
La hipótesis propone además que como resultado de lo anterior, el nivel de metilcobalamina es demasiado bajo para soportar la reacción de metionina sintasa, y esta queda bloqueada crónicamente. Esto produce un círculo vicioso que causa que CFS se convierta en una condición crónica. La mayoría de las anormalidades bioquímicas y síntomas resultan entonces del agotamiento de glutatión, deficiencia funcional de vitamina B12, deficiencia de metilación, y bajo folato intracelular debido al mecanismo conocido como «methyl trap o folate trap». Esta «trampa de metilo ó trampa de folato» se produce ante la imposibilidad de reciclar el metilfolato a tetrahidrofolato por la ausencia de metil B12. Si no hay B12, el metilfolato no puede convertirse en tetrahidrofolato porque no se puede deshacer de sus grupos metilo. El metilfolato está «atrapado» y comienza a salir de las células al plasma, lo que suele mostrar niveles elevados de folato en las analíticas, cuando en realidad los niveles de folato a nivel intracelular son deficientes, y se está enmascarando una deficiencia de B12. A su vez, no hay conversión de metionina a homocisteína, haciendo que esta se acumule causando toda clase problemas.
Lo aprendido
Llegados a este punto, puedo sacar como conclusión que aún me queda mucho por afinar en lo que respecta a la metilación y a la mejor forma de aportar desde la nutrición. No existen las reglas ni las soluciones universales, y el mapa genético de cada uno determinará las mejores opciones. Y prueba-error, y ajuste, parece ser el camino. He puesto una nueva pieza. Y es que, parece ser que aportar precursores de glutatión a un ciclo de metilación que no funciona eficazmente, no da el resultado esperado. Al parecer el propio glutatión puede ser una pieza clave, siempre y cuando un@ no se olvide de cerrar los círculos y caiga en una «trampa».
ANTECEDENTES: La migraña es una condición neurovascular crónica debilitante que puede estar causada en parte por disfunción endotelial y cerebrovascular inducida por hiperhomocisteinemia. Hemos proporcionado previamente evidencia de que la reducción de homocisteína por suplementación vitamínica puede reducir la ocurrencia de migrañas en mujeres. El estudio actual examinó los efectos genotípicos de las variantes genéticas metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) y metionina sintasa reducatasa en la ocurrencia de migraña en respuesta a suplementación con vitaminas.
MÉTODOS: este fue un estudio aleatorizado de 6 meses, doble ciego, controlado por placebo, de suplementación diaria de vitamina B (B6, B9 y B12) en la reducción de la homocisteína y la ocurrencia de migrañas en 206 pacientes femeninas diagnosticadas con migraña con aura.
RESULTADOS: la suplementación de vitaminas redujo significativamente los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en migraña (P=0.017) y alta discapacidad (P=0.022) comparado con el efecto placebo (P>0.1). Cuando el grupo tratado con vitaminas fue estratificado por genotipo, los portadores del alelo C de la variante MTHFR C677T mostraron una reducción mayor en los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en la migraña (P=0.01) y porcentaje de alta discapacidad (P=0.009) comparados con aquellos con los genotipos TT.
De forma similar, los portadores del alelo A de la variante MTRR A66G mostraron un nivel superior de reducción en los niveles de homocisteína (P<0.001), severidad del dolor en migraña (P=0.002) y porcentaje de alta discapacidad (P=0.006) comparado con aquellos con los genotipos GG.
El análisis genotípico de ambos genes combinados indicó que el efecto del tratamiento sobre la modificación MTRR fue independiente de la variante MTHFR.
CONCLUSIÖN: Esto proporción más evidencia de que la suplementación de vitaminas es efectiva en la reducción de la migraña y también que las dos variantes MTHFR y MTRR actúan de forma independiente para influenciar la respuesta al tratamiento en mujeres migrañosas.
Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.
Las mutaciones en el gen MTHFR generan defectos que pueden dar origen a condiciones de salud importantes. La metilación se ve afectada por las condiciones ambientales, deficiencias nutricionales, y el propio proceso de metilación pierde eficacia con la edad. Muchas de las enfermedades de nuestro tiempo están asociadas con patrones aberrantes de metilación.
En personas con una actividad disminuida de las vías de metilación, hay una disminución de los grupos metilo necesarios para ejecutar muchas funciones importantes, pues la enzima MTHFR cataliza el último paso de la construcción de grupos metilo a partir de folato. Además, disfunciones en el ciclo de metilación se encuentran detrás del exceso de agentes tóxicos e infecciosos, resultando en un amplio rango de condiciones que incluyen disfunción tiroidea, diabetes, enfermedad cardiovascular, inflamación neurológica, desbalances de neurotransmisores, infecciones víricas crónicas, pobre reparación de tejidos, función inmune deficiente, defectos de los tubos neurales, síndrome de Down, Esclerosis Múltiple, déficit de atención, autismo, Alzheimer, o Parkinson.
Por tanto, mutaciones en el ciclo de metilación, pueden favorecer la susceptibilidad a determinadas condiciones de salud, y provocar la expresión y modificación de genes, en lo que conocemos como epigenética, pues la metilación influye en cómo nuestros genes responden a agentes ambientales.
Problemas en la metilación pueden reducir la habilidad de nuestros cuerpos para construir los bloques necesarios para la síntesis de ADN y ARN. Algunas de las células de nuestro cuerpo son más susceptibles como la médula espinal que fabrica plaquetas, glóbulos blancos y rojos. El tejido nervioso también suele estar más afectado. Entonces, mutaciones en el ciclo de metilación no sólo afectan la función de los genes afectados por dichas mutaciones, sino que afectan a la función global de edición en la que el cuerpo se apoya para compensar posibles problemas en el resto de los 25.000 genes. El Ciclo de Metilación es el sistema que el cuerpo usa para editar y corregir problemas con otros genes, por tanto, garantizar un correcto funcionamiento de éste te da las herramientas para ayudarte a activar o desactivar esos genes. Este proceso es conocido como epigenética. La epigenética se define literalmente como «cambios heredables en los patrones de expresión genética que ocurren sin modificaciones en la secuencia de ADN».
La metilación afecta a las mitocondrias en nuestras células. Las mitocondrias son las unidades que crean energía y permiten a las células funcionar. La mitocondria necesita nutrientes y coenzimas clave dependientes de la metilación para poder crear energía. Su combustible principal es la glucosa y los ácidos grasos de los triglicéridos. Sin embargo, también necesitan otros nutrientes como la carnitina y la coenzima Q10.
Cada célula de nuestro cuerpo depende de la metilación para mantener la estabilidad y fluidez de la membrana celular y sin una correcta metilación nuestras células no pueden funcionar bien. La fluidez de la membrana es dependiente de fosfatidilcolina, cuya fabricación es dependiente del ciclo de metilación.
Problemas en la metilación pueden afectar el sistema inmune. Si, como hemos visto, puede haber problemas para construir los bloques necesarios para la síntesis de ADN, como resultado, no puedes crear nuevas células T reguladoras que favorezcan la regulación del sistema inmunitario. Las células T nos protegen de infecciones virales y parasitarias y controlan a las células B que producen anticuerpos. Cuando el ciclo de metilación no funciona bien, el sistema inmune tenderá a fabricar células B en exceso, lo que puede resultar en una enfermedad autoinmune. El apoyo y soporte al ciclo de metilación ha sido utilizado en el tratamiento de desórdenes autoinmunes asociados de hipometilación.
Los estrógenos son metilados para poder ser eliminados. Sin una adecuada metilación, pueden acumularse en el cuerpo dando origen a desórdenes hormonales y las enfermedades asociadas.
Deficiencias en el ciclo de metilación e inflamación siempre van de la mano. Una pobre metilación produce inflamación, y la inflamación disminuye la capacidad para metilar adecuadamente. En un estado de hipometilación, los niveles de histamina tienden a estar elevados. La histamina se desactiva gracias a los grupos metilo.
El estrés incrementa el cortisol lo que aumenta las necesidades de metilación. El estrés contínuo sobreexige al proceso de metilación y esto requiere la presencia constante de grupos metilo, aumentando las necesidades de los nutrientes necesarios para un correcto funcionamiento del ciclo de metilación.
Estos son sólo unos ejemplos de cómo puede afectarnos una metilación deficiente. Llegados a este punto, ¿Podemos decir que el proceso de metilación es importante para tu salud? Sí. ¿Te conviene comprobar si eres portador de la mutación en el gen MTHFR u otras que afecten tu metilación? Depende. Según estudios, entre un 30 – 40% de la población puede contar con mutaciones en este gen.
En muchos casos, cuando el entorno y las condiciones externas son favorables, cuando la nutrición aporta todos los nutrientes y cofactores necesarios para una correcta metilación, los posibles defectos o disfunciones asociados no se expresan y permiten llevar una vida en unas condiciones de salud adecuadas. Considero que en el estado en el que nos encontramos, con el ritmo de vida que manejamos, la cantidad de agentes tóxicos que nos rodean, la falta de alimentos sanos y el exceso de anti nutrientes, es realmente difícil que se den todas estas condiciones que permitan que la metilación se produzca al máximo de su capacidad.
En otros muchos casos, saber lo que sucede a este nivel, puede ayudarte a conocer el origen o causa de toda una serie de disfunciones. Saber qué puedes hacer desde el campo de la epigenética, qué puedes aportar desde fuera, cómo puedes favorecer el proceso de metilación, qué nutrientes y vitaminas pueden ayudarte y qué sustancias pueden entorpecer dicho proceso, puede darte las claves para reducir el riesgo de padecer alguna de las disfunciones asociadas o incluso revertir los síntomas pudiendo recuperar la salud.
Es importante partir de la base de que el todo es siempre mayor que la suma de las partes, y no se puede evaluar y tratar un posible polimorfismo sin una visión más completa de la persona. De nuevo, necesitamos una mirada integral enfocada en un ser singular. Será de ayuda conocer otros posibles SNPs que puedan estar expresándose, así como el estado de salud global de la persona, evolución, experiencias, entorno e historia vital, para poder de verdad maximizar el cambio y el aporte externo y desplazar hacia la epigenética el pilar de la salud. Entonces, es necesario tener el cuadro completo, y ahí podemos empezar a mirar cómo toda esta información genética encaja y cómo podemos usarla en pos de una mejor salud. Porque, si cambiamos el entorno, si cambiamos el terreno donde esos genes pueden expesarse, podremos evitar que se expresen de forma negativa, y potenciar aquellos que nos afectan de forma positiva.
¿Quieres un ejemplo de cómo lo que haces desde fuera afecta a la metilación? Toda mi vida reaccioné de una forma distinta a la mayoría de mis amigos ante el consumo de alcohol. En los tiempos en los que solía salir «de copas» o a tomar unas cervezas, podía ver como con tan sólo un par de tragos empezaba a sentirme mareada y con dificultades para mover los músculos. Los brazos y las piernas me pesaban como si no tuviera fuerza. Y siempre necesitaba varios días para recuperarme, lidiando con un exceso de fatiga y la habitual migraña. Siempre he tenido una respuesta muy potente al alcohol y aún a día de hoy una cerveza (sin gluten! 🙂 ) o una copa de vino, instauran en mí la misma sintomatología. Justo hace unos días me cruzaba con el siguiente artículo, que me hizo entender cómo el consumo de alcohol sobrecarga el proceso de metilación aumentando las necesidades de folato, y por qué si éste último es deficiente, afectado o no por la genética, puede entorpecer procesos vitales para nuestra salud y nuestro bienestar. El estudio hace referencia a la influencia en la gestión de la homocisteína, pero hoy sabemos que éste es sólo uno de los muchos procesos bioquímicos que forman parte de la metilación y, por tanto, toda una serie de pasos se ven afectados cuando ésta no funciona al 100%.
En artículo anterior vimos que el proceso de metilación se ve afectado por mutaciones en el gen MTHFR, entre otros. Pero, ¿qué es exactamente una mutación? ¿Qué ocurre exactamente cuando tengo una mutación en este gen? Hablemos un poquito de genética.
Los ácidos nucleicos son las biomoléculas portadoras de la información genética. Están formados por otras subunidades denominadas Nucleótidos. Éstos se clasifican en Ácidos Desoxirribonucleicos (ADN) que se encuentran en el núcleo celular y algunos organelos, y Ácidos Ribonucleicos (ARN) que actúan en el citoplasma. Los ácidos nucleicos son el depósito de información de todas las secuencias de aminoácidos de las proteínas de la célula. Son las moléculas que tienen la información genética de los organismos y son las responsables de su transmisión hereditaria.
Existen dos tipos de ácidos nucleicos, ADN y ARN, que se diferencian por el azúcar (Pentosa) que llevan: desoxirribosa y ribosa, respectivamente. Además se diferencian por las bases nitrogenadas que contienen, Adenina, Guanina, Citosina y Timina, en el ADN; y Adenina, Guanina, Citosina y Uracilo en el ARN. Las bases nitrogenadas son las que contienen la información genética. Una última diferencia está en la estructura de las cadenas, en el ADN será una cadena doble y en el ARN es una cadena sencilla.
Como vemos en las imágenes, las bases nitrogenadas de cada una de las cadenas se unen entre sí formando la doble hélice de ADN. La estructura del ADN se asemeja a una escala con los peldaños formados por los pares de bases nitrogenadas y los lados de la escala hecha de fosfatos y de azúcares. La Adenina de una cadena se asocia con la Timina de otra y lo mismo ocurre con la Citosina y la Guanina. Las bases nitrogenadas se unen formando puentes de hidrógeno.
Ahora estamos en condiciones de describir qué es una mutación, también conocida como polimorfismo, o, por sus siglas, SNP (Single Nucleotide Polymorphism).
Una mutación es la modificación en la expresión de un gen debido a un cambio en una de las bases nitrogenadas. A lo largo de la vida y evolución se producen muchas mutaciones en los seres vivos como mecanismo de adaptación al entorno.
Existen diversas mutaciones para el gen MTHFR pero las más estudiadas son las variantes 677C->T donde la Citosina se sustituye por Timina, y 1298A->C donde la Adenina es sustituía por Citosina. Puedes verlas escritas también como 677TT o 1298CC.
En ambos casos, estas mutaciones pueden ser heterocigotas, cuando se heredan de un único progenitor, u homocigotas, cuando lo hacen de los dos progenitores, y pueden originar riesgos potenciales de enfermedad asociados a hipometilación. A su vez, se indica que un individuo posee una mutación compuesta cuando posee ambas mutaciones (677CT, 1298AC) pudiendo ser homocigoto o heterocigoto para cada una de ellas.
Una mutación MTHFR 677CT es un determinante de hiperhomocisteinemia, y resulta en una proteína termolabil con una actividad enzimática disminuida. La base molecular de esta termolabilidad es una substitución de Citosina por Timina en el nucleótido 677.
En el caso de la mutación MTHFR 1298AC, también existe una actividad enzimática disminuída pero no debida a termolabilidad. Se produce un cambio de Adenosina por Citosina en el nucleótido 1298. La actividad enzimática se reduce menos que en el genotipo 677CTT.
Dada la elevada prevalencia de estas mutaciones en la población mundial, quizá cabría desplazar la mirada desde el concepto de «fallo genético», al de un metabolismo diferente que aplica a gran parte de la población mundial. MTHFR es una enzima en el camino del folato y no un defecto en un gen que resulte en una enfermedad específica. Ese es el motivo por el que dieta, estilo de vida y experiencias, influyen sobremanera en la expresión o no de dicha mutación. Es una variación en la capacidad de apoyar el proceso de metilación, por lo que un enfoque desde la nutrición y la interacción con el medio, y una mirada desde la epigenética, serán fundamentales a la hora de abordar cualquier cambio en pos de mejorar una condición de enfermedad, o de prevenir futuras complicaciones derivadas de la baja actividad enzimática y la deficiente metilación.
En el próximo artículo, veremos en mayor profundidad cómo puede afectarte ser portador de la mutación MTHFR.
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Como vemos en las imágenes, las bases nitrogenadas de cada una de las cadenas se unen entre sí formando la doble hélice de ADN. La estructura del ADN se asemeja a una escala con los peldaños formados por los pares de bases nitrogenadas y los lados de la escala hecha de fosfatos y de azúcares. La Adenina de una cadena se asocia con la Timina de otra y lo mismo ocurre con la Citosina y la Guanina. Las bases nitrogenadas se unen formando puentes de hidrógeno.