Relación entre el estado de vitamina C, eje intestino-hígado, y síndrome metabólico

Resumen

El síndrome metabólico (MetS) es una constelación de factores de riesgo cardiometabólicos, que en conjunto predicen un mayor riesgo de enfermedades crónicas más graves.

Proponemos que una consecuencia de la sobrealimentación en la dieta es una mayor abundancia de bacterias gramnegativas en el intestino que causan un aumento de la inflamación, una función intestinal deficiente y una endotoxemia que desregula aún más el estado de vitamina antioxidante ya comprometido en el MetS. Esta discusión es oportuna porque los individuos «sanos» ya no son la norma social y se necesitan requisitos dietéticos especializados para la creciente prevalencia de MetS. Además, estas líneas de evidencia proporcionan la base fundamental para la investigación de que un estado deficiente de vitamina C promueve la endotoxemia, lo que conduce a una disfunción metabólica que altera el tráfico de vitamina E a través de un mecanismo que involucra el eje del intestino y el hígado.

Este informe establecerá una necesidad crítica de investigación traslacional destinada a validar los enfoques terapéuticos para controlar la endotoxemia, un fenómeno precoz que induce la inflamación, que no solo se presenta en el MetS, sino que también es pronóstico de trastornos metabólicos más avanzados, incluida la diabetes mellitus tipo 2, así como la creciente severidad de las enfermedades del hígado graso no alcohólicas.

 

1. Introducción

El síndrome metabólico (MetS) está en proporciones epidémicas en los EE. UU. [1]. El trastorno se asocia con la epidemia de obesidad; es un grave problema de salud pública que conduce al aumento de la prevalencia y la gravedad de las enfermedades crónicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso, enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular) y la mortalidad prematura [2], [3]. Consistente con una proporción sustancial de estadounidenses que tienen concentraciones circulantes de ácido ascórbico indicativas de deficiencia subóptima o manifiesta [4], las concentraciones bajas de ácido ascórbico circulante se asocian comúnmente con MetS [5] y la progresión a diabetes tipo 2 [6], [7], [8], [9], [10], [11]. La ingesta inadecuada de vitamina C deteriora claramente el estado de la vitamina C [4]; sin embargo, el ácido ascórbico también se agota sistémicamente por su reacción con el ácido hipocloroso (lejía), un agente antimicrobiano producido por los neutrófilos [12].

Si bien ningún estudio ha probado explícitamente la hipótesis, el objetivo de esta revisión es presentar evidencia que demuestre que el mal estado de la vitamina C en el MetS se debe a la inflamación intestinal y la disfunción de la barrera atribuida al consumo excesivo de energía en la dieta [13]. Es importante destacar que la alteración de la función de la barrera intestinal en el MetS es mediada por la endotoxemia metabólica al aumentar la absorción de bacterias y las endotoxinas derivadas del intestino (por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)) [13], [14] al mismo tiempo que deteriora la absorción de la vitamina C [15]. Estos eventos interrelacionados provocan un círculo vicioso, que aumenta la inflamación crónica y el daño oxidativo. Por lo tanto, la siguiente discusión es una descripción general de un área innovadora de investigación para establecer la importancia de un estado adecuado de la vitamina C a lo largo del eje del hígado intestinal. La hipótesis es que la mejora en el estado de la vitamina C alivia la endotoxemia y sus consecuentes respuestas proinflamatorias que se sugieren como generadoras de la resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos relacionados [16], [17]. Además, debido a que los LPS desencadenan una inflamación intestinal y hepática, proponemos que un mejor estado de la vitamina C a lo largo del eje del intestino-hígado restablecería el tráfico de vitamina E y la biodisponibilidad que de otro modo se deteriora en las personas con MetS, probablemente debido a su mayor inflamación en asociación con un estado de vitamina C pobre [18], [19]. En última instancia, la traducción de la investigación de estos beneficios putativos de la vitamina C ayudaría a establecer nuevas estrategias dietéticas para reducir la creciente carga de salud pública de MetS y, al mismo tiempo, ofrecería a los investigadores nuevas herramientas para evaluar las funciones del hígado.

2. Síndrome metabólico: definición y prevalencia

MetS es un conjunto de afecciones que incluye al menos 3 de 5 factores de riesgo: hipertensión, hiperglucemia, obesidad central, hipertrigliceridemia o colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Tabla 1) [20]. Aproximadamente el 35% de la población adulta estadounidense padece MetS [1]. Sin embargo, su prevalencia se produce de manera dependiente de la edad, de manera que aproximadamente el 18% de los adultos jóvenes (20–39y), el 34% de los adultos de mediana edad (40–59y) y el 47% de los adultos mayores> 60 y están afligidos. El MetS es una epidemia creciente, y su impacto en la salud pública se destaca por los datos que indican que aumenta la mortalidad prematura al aumentar el riesgo de diversos trastornos caracterizados por inflamación y malestar oxidativo (por ejemplo, enfermedad del hígado graso, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular) [2] , [3]. Además, muchas personas con MetS tienen síntomas que son subclínicos y, por lo tanto, se dejan sin administrar desde un punto de vista farmacológico. Afortunadamente, el desarrollo y la progresión de MetS se pueden evitar con una dieta mejorada [21], especialmente el aumento de la ingesta de granos enteros, frutas y verduras, nueces y semillas y la disminución de la ingesta de azúcares refinados, harina blanca y grasas saturadas [22]. Sin embargo, estas recomendaciones de salud pública han tenido poco impacto [23].

3. Implicaciones de vitamina C inadecuada en MetS.

Los datos de NHANES (National Health and Nutritious Examination Survey) indican que los adultos obesos tienen una ingesta de micronutrientes de 5 a 12% más baja junto con una mayor prevalencia de insuficiencia de nutrientes en comparación con los adultos de peso normal [24]. La ingesta de vitamina C es pobre entre los obesos: el 8% de las mujeres y el 13% de los hombres tienen concentraciones circulantes indicativas de deficiencia de vitamina C [4]. A pesar del reconocimiento general de que el estado nutricional en el MetS está comprometido, los profesionales de la nutrición y los médicos no abogan por el uso de suplementos antioxidantes porque no existe una justificación científica o un beneficio de salud demostrado en los seres humanos por el uso de estos suplementos [25]. Por lo tanto, existe una necesidad importante de investigar las interacciones de los nutrientes antioxidantes en personas que tienen MetS o son obesos, y su impacto en la función intestinal.

Potencialmente, el estado inadecuado de la vitamina C en el MetS contribuye al crecimiento excesivo de bacterias del intestino delgado, la transcitosis de las bacterias entéricas y una elevación de los LPS circulantes, que provoca una respuesta inflamatoria de bajo grado. Por el contrario, la ingestión oral de suplementos de vitamina C en dosis grandes produce una absorción intestinal limitada de vitamina C [26], y el exceso de ácido ascórbico permanece en la luz intestinal, lo que potencialmente puede ejercer efectos beneficiosos tanto en las células intestinales como en la composición y función de la microbiota.

La composición de la microbiota intestinal es un factor de enfermedad importante [27]. Se observaron cambios beneficiosos en la composición de las bacterias intestinales de las personas con MetS que consumieron una dieta mediterránea durante dos años [28]. En la línea de base, la abundancia en los géneros de Bacteroides, Eubacterium y Lactobacillus en MetS fue mayor que en los pacientes control sin MetS, mientras que el grupo de Bacteroides fragilis, Parabacteroides  distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacterium prausnitzii,  Fusobacterium nucleatum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis, Ruminococcus Flavefaciens, y Eubacterium rectale y Eubacterium rectale estaban disminuidos en MetS (todos los valores de p <0,05). Tras el consumo a largo plazo de la dieta mediterránea, las poblaciones de P. distasonis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, B. adolescentis y B. longum se restauraron en el MetS en comparación con la composición de microbiota en las personas con MetS asignadas a una dieta baja en grasa (todos los valores de p <0,05). Además, la disminución de LPS y la supervivencia libre de eventos cardíacos se asociaron con el consumo a largo plazo de una dieta mediterránea, especialmente en aquellos que comían frutas y legumbres [29], fuentes importantes de vitaminas C y E, respectivamente. Por lo tanto, la composición de la dieta tiene efectos importantes no solo en el riesgo de enfermedad crónica, sino también en la composición de la microbiota y en la endotoxemia.

4. ¿Por qué la mejora en el estado de la vitamina C reduciría la endotoxemia en el MetS?

4.1 Endotoxemia metabólica

El sobrecrecimiento bacteriano intestinal es una complicación del aumento de la grasa visceral que potencia la endotoxemia en el síndrome metabólico [30]. No solo el LPS circulante se eleva en el MetS, sino que las complicaciones asociadas con el MetS aumentan aún más por la inflamación [16]. La activación de NF-κB se promueve intracelularmente por especies reactivas de oxígeno (ROS) pero también por señalización mediada por receptor extracelular (es decir, LPS se activa a través del Toll-like-receptor 4 (TLR4); Fig. 1). Por lo tanto, la inflamación en MetS es tanto una causa como una consecuencia de la señalización de endotoxina-TLR4, debido a sus efectos iniciadores sobre la inflamación, pero también a su potenciación de TNFα-TNFR y generación de ROS que agrava la activación de NFκB (Fig. 1).

Normalmente, el LPS se absorbe desde el intestino unido a la proteína de unión al LPS unida a los quilomicrones [31]. Este mecanismo dependiente de quilomicrones protege contra la inflamación inducida por TLR4 dirigiendo el LPS al sistema linfático en lugar de a la corriente portal, alejando el LPS de los glóbulos blancos circulantes y, en su lugar, lo envía al hígado para su desintoxicación [32]. Sin embargo, el aumento de la absorción de LPS es promovido por una dieta alta en grasa que no solo aumenta la secreción de quilomicrones, sino que también aumenta la disfunción de la barrera intestinal, permitiendo así el paso de LPS y aumentando el LPS circulante, lo que potencia la inflamación asociada a la endotoxemia [13], [33]. [34], [35].

Nuestra evaluación de una población limitada de adultos relativamente sanos con MetS muestra que, en asociación con un estado más bajo de vitamina C, las personas con MetS no solo tienen endotoxemia metabólica (observación no publicada; fig. 2) y mayores biomarcadores de la inflamación, sino también una menor biodisponibilidad de α-tocoferol. (α-TOH) [18], [19]. Estos hallazgos sugieren una interacción compleja entre las vitaminas antioxidantes y la inflamación inducida por endotoxinas, así como con otros antioxidantes de la dieta [36]. Aunque aún no se ha establecido la casualidad, el estado hipotéticamente deficiente de la vitamina C impulsa la endotoxemia metabólica, o, a la inversa, una inflamación elevada debida a la endotoxemia agota la vitamina C sistémica. En apoyo de esta última posibilidad, las ingestas de vitamina C en la dieta de personas con MetS de nuestra cohorte de estudio estuvieron por encima de la dosis diaria recomendada (definida como 90 mg / d en hombres y 75 mg / d en mujeres [37]); sin embargo, las personas con MetS tenían concentraciones séricas de ácido ascórbico que eran más bajas que las de los sujetos control sanos, a quienes se les proporcionó la misma dieta rigurosamente controlada.

La endotoxemia también puede alterar aún más el ya bajo estado de ascorbato en el MetS porque el LPS inhibe la absorción del ascorbato [15] al disminuir los transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCT-1 y -2) [15], [38], [39], [ 40]. Además, los enterocitos pueden absorber el ascorbato oxidado (es decir, el ácido deshidroascórbico; DHA) a través de los transportadores de glucosa [41], [42]. Sin embargo, cuando las ingestas de glucosa son altas, este mecanismo tiene poco beneficio en el estado de la vitamina C porque las concentraciones de DHA son mucho más bajas que las de la glucosa [43], [44]. Por lo tanto, el mal estado de la vitamina C en el MetS puede ser no sólo el resultado de un bajo consumo de vitamina C en la dieta [4], que se ve agravado por la absorción deficiente de ascorbato o DHA.

En apoyo del concepto de que los antioxidantes ayudan a mantener la función de barrera intestinal, se ha informado que estos nutrientes disminuyen en la mucosa intestinal de los humanos con enfermedad inflamatoria intestinal [45]. Además, la endotoxemia en ratones inicia la obesidad y la resistencia a la insulina [16], mientras que los antioxidantes mitigan la inflamación intestinal [46]. Es importante destacar que, en los seres humanos, la función de barrera intestinal se deteriora con el escorbuto (por ejemplo, [47], [48], [49]).

La evidencia acumulada indica que la endotoxemia, la permeabilidad intestinal y la gravedad del Hígado graso no alcohólico (NAFLD) están relacionadas causalmente [50], [51]. Varias condiciones pueden alterar la función de la barrera intestinal [52], [53], que luego impulsa la inflamación y la endotoxemia [54], [55]. El LPS es el conductor de la endotoxemia metabólica y se ha propuesto como el iniciador del aumento de la inflamación en el MetS [16], [34]. De hecho, los pacientes con cirrosis hepática, una consecuencia de NAFLD, tenían niveles aumentados de endotoxinas circulantes que predijeron la gravedad de la enfermedad [56], [57]. Los niños con NAFLD también tuvieron un aumento de endotoxinas circulantes [58], lo que también predijo fuertemente las puntuaciones de gravedad de NAFLD [58]. Una prueba de sonda de azúcar indicó que experimentaron una mayor permeabilidad intestinal, que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad (es decir, fibrosis, inflamación portal, hinchamiento de hepatocitos) [59]. Los hallazgos en niños [58] y adultos [56], [57] demuestran el valor pronóstico de las evaluaciones de endotoxinas y respaldan la validación de enfoques para atenuar la endotoxemia metabólica.

4.2 La vitamina C y la función de barrera

Los estudios en animales apoyan el concepto de que la vitamina C puede reducir las secuelas de MetS. Aunque la mayoría de los animales utilizados para la investigación básica son capaces de sintetizar la vitamina C, las excepciones notables son los conejillos de indias y una cepa mutante de ratas (síndrome de trastorno osteogénico; ratas con SAO). Los cobayas deficientes en vitamina C en respuesta a la inducción de endotoxemia han aumentado las respuestas de NF-κB en asociación con el shock sistémico exagerado y la biosíntesis de fosfatidilcolina pulmonar alterada [60], [61], [62], mientras que la suplementación dietética de vitamina C atenúa la endotoxemia y los defectos de la barrera intestinal [62]. Las ratas con SDO deficientes en vitamina C también muestran un aumento de la endotoxemia asociada con un aumento de la inflamación hepática y disfunción intestinal [63], un aumento de las lesiones de la mucosa gástrica [64], respuestas de fase aguda [65], quimiocinas inflamatorias y citoquinas [66] y neutrófilos inducidos por citoquinas quimioatrayente-1 (CINC-1) [66]. También tienen aumento de LDL [67], disminución de HDL [68] y alteración de la síntesis de apo-AI [69]. Por lo tanto, la asociación entre la deficiencia de vitamina C y las características distintivas del MetS (es decir, la disfunción de la barrera intestinal, el aumento de la endotoxemia, la inflamación, las lipoproteínas alteradas) están respaldadas por estudios en animales con deficiencia de vitamina C.

La vitamina C en dosis farmacológicas ha demostrado beneficios para controlar la sepsis. El ascorbato intravenoso (IV), que elude temporalmente los mecanismos reguladores que limitan el ascorbato plasmático [26], se está utilizando actualmente para tratar la sepsis y prevenir la mortalidad relacionada con la sepsis [70], [71], [72]. Los resultados de los estudios de intervención con ascorbato intravenoso proporcionan información crítica sobre la función del ascorbato. Por ejemplo, la administración de LPS (IV, 20 UI / kg) a humanos en un entorno experimental disminuyó las concentraciones de ascorbato en plasma y disminuyó significativamente la reactividad del flujo sanguíneo del antebrazo a la acetilcolina, mientras que la administración de ascorbato IV restauró la vasodilatación dependiente del endotelio, lo que demuestra que el ascorbato bloquea la endotoxemia [73]. En estudios separados, los pacientes con shock séptico, a los que se les administró ascorbato IV, tuvieron reducciones significativas en los biomarcadores proinflamatorios (es decir, proteína C reactiva, procalcitonina) [71], lo que demuestra la estrecha relación entre el estado inadecuado de la vitamina C, la endotoxemia y aumento de la inflamación. La suplementación con vitamina C revierte estos efectos in vitro [74], en modelos traslacionales [62], [75], [76], [77] y en humanos [71], [72].

4.3 Estrés oxidativo y estado redox de la mucosa intestinal

El ascorbato reacciona como un antioxidante con ácido hipocloroso, un agente antimicrobiano producido por los neutrófilos a través de la mieloperoxidasa (MPO) [12]. Además, los neutrófilos intestinales y circulantes acumulan altos niveles de ascorbato que funcionan para protegerse de la MPO, que se activa durante la fagocitosis bacteriana [37]. Cabe destacar que la MPO también actúa como una «peroxidasa de ascorbato» que consume directamente ascorbato [78]. Por lo tanto, el estrés oxidativo que es evidente en el MetS consiste no solo en una peroxidación lipídica no específica que consume α-TOH [79] para aumentar potencialmente el riesgo de NAFLD [80], [81], sino que también es una consecuencia directa de aumento de las respuestas inflamatorias (es decir, MPO) que agotan la vitamina C. Además, hemos demostrado que el ascorbato insuficiente da como resultado el agotamiento más rápido de la α-TOH [82], [83]. Por consiguiente, las concentraciones fecales de MPO, así como la calprotectina (una proteína neutrófila abundante que se libera durante la inflamación [84]), pueden ser medidas útiles para evaluar la inflamación intestinal y el beneficio terapéutico de la vitamina C suplementaria. De forma similar, se esperaría una absorción restaurada de vitamina e y tráfico intestino-hígado que de otra manera no estaría regulado en MetS [18], como respuesta a la mejora en el estado de la vitamina C.

Otro beneficio potencial del aumento de la ingesta de vitamina C es la mejora en la función de barrera causada por el aumento de la síntesis de colágeno en el intestino [77]. Este mecanismo propuesto es consistente con la función de la coenzima del ascorbato que hidroxila la prolina y la lisina para reticular el colágeno [85]. Por ejemplo, estudios en la línea celular epitelial tipo cripta humana T84 con disfunción de barrera inducida por indometacina muestran que las bacterias atraviesan el epitelio a través de una vía transcelular, que se anula mediante el tratamiento con vitamina C [74]. Por lo tanto, un mal estado de ascorbato en el intestino probablemente exacerba la disfunción de la barrera que aumenta la translocación de bacterias Gram-negativas derivadas de LPS para potenciar la inflamación.

El oxígeno puede jugar un papel crítico en la salud intestinal. Los gradientes de oxígeno disminuyen abruptamente desde el tracto gastrointestinal superior a inferior y también aumentan desde la luz hasta la capa epitelial más vascularizada. El oxígeno regula la colonización microbiana con más bacterias tolerantes al oxígeno en la mucosa (por ejemplo, Helicobacter), mientras que los anaerobios obligados (por ejemplo, Firmicutes) son luminal [86], [87]. Los gradientes de oxígeno también contribuyen a la biogeografía microbiana al influir en la producción de metabolitos y modular los efectores redox (por ejemplo, óxido nítrico, sulfuro de hidrógeno, ROS) de bacterias u origen del hospedante [88]. Las ROS generadas por el epitelio intestinal [89], [90] funcionan para ejercer una señalización celular redox sensible (por ejemplo, interruptores tiol redox) y mantener la integridad de la barrera intestinal [91], [92].

La disbiosis intestinal en modelos de ratón promueve la obesidad o MetS [93] y desregula la secreción de insulina [94]. No tenemos conocimiento de ningún estudio que haya examinado directamente la vitamina C sola en la composición de la microbiota o la función redox, pero cuando los ratones recibieron un suplemento antioxidante, demostraron una disminución de la inflamación intestinal [46]. Es importante destacar que, en los lechones destetados tempranamente con disbiosis intestinal y disminución de la capacidad intestinal de desintoxicación de ROS, un cóctel de antioxidantes rico en vitamina C mejoró el estado redox intestinal en asociación con mayores proporciones de bacterias comensales y disminuidas de bacterias patógenas [95]. Un alimento funcional rico en vitamina C también alivió la endotoxemia metabólica y la esteatosis hepática en un modelo NAFLD de rata en asociación con una mejor composición de la microbiota (es decir, una mayor diversidad α, una mayor proporción de Firmicutes / Bacteroidetes) [96]. Además, los estudios in vitro con un cóctel antioxidante que contiene vitamina C facilitaron el cultivo exitoso de protozoos anaeróbicos en asociación con la disminución del potencial de oxidación-reducción (es decir, un medio ambiente más reducido) y el aumento de acetato, un ácido graso de cadena corta que es una fuente de energía importante para estos microorganismos [97]. Por lo tanto, afirmamos que una mayor ingesta de vitamina C puede atenuar directamente la endotoxemia metabólica en el MetS al mejorar la función de barrera intestinal, así como a la mejora de la función y la diversidad microbiana.

Se han observado niveles aumentados de LPS circulantes después de un ejercicio aeróbico extenuante [98]. Después del ejercicio, los radicales libres de ascorbato en plasma (Asc • -) aumentaron, lo que sugiere un aumento del estrés oxidativo. Sin embargo, en este estudio, la suplementación oral de vitamina C (1000 mg) disminuyó las concentraciones de LPS y aumentó el ascorbato plasmático de 29 a 121 μM. Como podría esperarse, la suplementación también aumentó el nivel de • asc en plasma tanto antes como después del ejercicio. [98]

5. La vitamina C como pro-oxidante: ¿motivo de preocupación?

El Asc • – se genera in vivo por oxidación de ascorbato [99]. Los niveles de • asc en plasma del estado estacionario se ven afectados por muchos parámetros, incluidos el pH, las concentraciones de ascorbato y los metales catalíticos, así como el flujo de oxidantes. Con los controles apropiados, el nivel de estado estacionario de Asc • – puede utilizarse como un indicador del flujo de oxidante [100]. Se considera que un nivel saludable de ascorbato de plasma está en el rango de ≈ 40–80 µM. En estos niveles de ascorbato, la concentración de Asc • en sangre total suele estar por debajo del límite de detección utilizando aproximaciones estándar de espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR). Sin embargo, la administración de ascorbato por vía intravenosa puede aumentar las concentraciones de ascorbato en plasma varios cientos de veces porque evita la regulación estricta del intestino que, de otro modo, restringe el exceso de absorción de la vitamina C oral [26]. Por ejemplo, después de infusiones diarias de ascorbato por vía intravenosa repetidas (7.500 mg), el ascorbato plasmático máximo alcanzó aproximadamente 2mM y Asc • – alcanzó un máximo de 200 nM [101]. A pesar de estas altas concentraciones de Asc •, los biomarcadores de lesión prooxidante no aumentaron [101]. Además, en un ensayo clínico de fase 1, se administraron grandes dosis de ascorbato IV, lo que elevó los niveles de ascorbato plasmático a 20-25 mM. Antes de la infusión de ascorbato IV, Asc •: en muestras de sangre total estaba por debajo del límite de detección; sin embargo, Asc • – se observó fácilmente inmediatamente después de la infusión de ascorbato IV. A pesar de este aumento de Asc, el estado redox de la pareja GSSG / 2GSH, un indicador de estrés oxidativo, se mantuvo sin cambios en eritrocitos y un marcador de peroxidación de lípidos, F2-isoprostanos, en realidad disminuyó [102]. Estos datos indican que los niveles altos de ascorbato y Asc • no provocan estrés oxidativo. Además, una revisión sistemática reciente encontró que el ascorbato intravenoso, a pesar de alcanzar concentraciones muy altas de ascorbato en la sangre, es seguro [103].

¿Cómo puede el Asc • – aumentar sin inducir efectos adversos? Algunas de las reacciones relacionadas con la vitamina C y sus formas oxidadas que pueden ocurrir in vivo se muestran en la Tabla 2 [104]. Sin embargo, a diferencia de muchos radicales que provocan daños por oxidantes, Asc • – tiene una reactividad limitada. Por ejemplo, Asc • no reacciona covalentemente con O2 para generar un radical peroxilo más oxidante, ni transfiere fácilmente un electrón al dioxígeno para formar superóxido; de hecho, reacciona fácilmente con el superóxido [105]. De la misma manera, el producto de oxidación de dos electrones del ascorbato, DHA, también reacciona con el superóxido [106]. Esto se debe a que Asc • – no es ni un oxidante fuerte ni un reductor fuerte. De hecho, los potenciales de reducción de un electrón muestran que Asc • – es un oxidante débil (Asc • -, H + / AscH-; +282 mV), así como un reductor débil (DHA / Asc • -, −174 mV) [99]. Las observaciones anteriores, en combinación con la termodinámica de la triada DHA / Asc • – / AscH, sostienen que Asc • – no es tóxico desde el punto de vista de la biología de los radicales libres; pero fisiológicamente, en realidad puede estar revelando beneficios favorables para la salud. Este concepto es consistente con las observaciones de que la administración de ascorAsc IV es singularmente diferente de la gran mayoría de los radicales libres. Debido a que no es tan reactivo, puede ser detectado fácilmente por EPR en plasma o suero, siempre que estén presentes tanto ascorbato como O2. Aunque su formación junto con la generación de peróxido de hidrógeno está catalizada por metales activos redox (por ejemplo, hierro) [108], esta reacción está limitada debido a los bajos niveles de hierro activo redox [109], [110]. Además, las células normales tienen una gran capacidad para eliminar el H2O2 [111]. Sin embargo, en la enfermedad, el nivel de hierro catalítico en células y tejidos puede aumentar. Un claro ejemplo es en los trastornos por sobrecarga de hierro, que van desde problemas derivados de la transfusión de sangre hasta la hemocromatosis [112], [113]. Por lo tanto, si bien puede haber preocupación con respecto a las interacciones entre la vitamina C y el hierro, las conductas a un exceso de acumulación de H2O2 en poblaciones especializadas, su amplio uso, incluido el ascorbato por vía intravenosa, ha demostrado ser bastante seguro [114]. Actividad quimioprotectora [107]. Por lo tanto, la mayor presencia de Asc indica que el ascorbato está desempeñando bien sus funciones antioxidantes y bioquímicas.

Asc • – es excepcionalmente diferente de la gran mayoría de los radicales libres. Debido a que no es tan reactivo, puede ser detectado fácilmente por EPR en plasma o suero, siempre que estén presentes tanto ascorbato como O2. Aunque su formación junto con la generación de peróxido de hidrógeno está catalizada por metales activos redox (por ejemplo, hierro) [108], esta reacción está limitada debido a los bajos niveles de hierro activo redox [109], [110]. Además, las células normales tienen una gran capacidad para eliminar el H2O2 [111]. Sin embargo, en la enfermedad, el nivel de hierro catalítico en células y tejidos puede aumentar. Un claro ejemplo es en los trastornos por sobrecarga de hierro, que van desde problemas derivados de la transfusión de sangre hasta la hemocromatosis [112], [113]. Por lo tanto, si bien puede haber preocupación con respecto a las interacciones entre la vitamina C y el hierro, que generen un exceso de acumulación de H2O2 en poblaciones especializadas, su amplio uso, incluido el ascorbato IV, ha demostrado ser bastante seguro [114].

6. Vitamina C: ¿Vínculo crítico con una vitamina E adecuada mediante la mejora de la función hepática intestinal?

Las interacciones de los antioxidantes han sido reconocidas por los químicos de radicales libres durante décadas [99], [115]. Anteriormente abordamos esta cuestión investigando la cinética de la rotación de α-TOH en fumadores de cigarrillos; Los fumadores habían aumentado el estrés oxidativo. Encontramos que la desaparición de α-TOH estaba inversamente relacionada con los niveles de ascorbato en plasma [83], pero podría normalizarse con la suplementación de vitamina C [82]. Ahora nos hemos centrado en la posibilidad de que la biodisponibilidad de α-TOH sea altamente dependiente de la suficiencia de la vitamina C, no solo para reciclar y mantener α-TOH [99], sino también para mejorar las funciones fisiológicas a lo largo del eje intestinal que facilita el tráfico de α-TOH para lograr la adecuación de la vitamina E. 

La biodisponibilidad [116] se define en su relación con α-TOH como el grado y la tasa de incorporación de α-TOH en la circulación, que depende de la absorción de α-TOH, la incorporación de lipoproteínas, el tráfico y la captación tisular mediada por lipoproteínas así como el catabolismo hepático (fig. 3) [117]. El aumento de la inflamación y el daño oxidativo en asociación con el bajo nivel de vitamina C en personas con MetS potencian el estado de α-TOH deficiente al limitar el tráfico de α-TOH a lo largo del eje del intestino-hígado [18]. Estos hallazgos probablemente ayuden a explicar por qué las personas con MetS tienen un alto riesgo de disfunción hepática y lesión hepática que se produce en NAFLD [118]. Además, proporciona una premisa sólida para los resultados favorables de las intervenciones clínicas que incluyen antioxidantes para mejorar la salud del hígado. Por ejemplo, la suplementación con vitamina E en personas con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) resolvió la evidencia histológica de su presencia tanto en adultos como en niños [119], [120], al tiempo que mejoró la función hepática en adultos [119]. Además, se ha postulado un bajo estado de vitamina C para promover la progresión de la esteatosis simple a NASH [81], y se ha observado una asociación inversa entre la ingesta de vitamina C y NAFLD en un estudio transversal [80]. Estos hallazgos sugieren que los antioxidantes son un factor crítico para la función normal del eje del hígado intestinal.

6.1 El estrés oxidativo agota el α-TOH.

El aumento del estrés oxidativo resulta en tasas de desaparición más rápidas de α-TOH en plasma en fumadores de cigarrillos [83], [121]. De acuerdo con la evidencia correlativa de que el bajo estado de vitamina C aumenta la tasa de desaparición de α-TOH [83], los hallazgos de un estudio aleatorizado cruzado controlado con placebo demostraron que la suplementación con vitamina C (500 mg dos veces al día; 2 semanas) restableció la tasas de desaparición de α-TOH a niveles no diferentes de las personas no fumadoras [82]. Esta observación es consistente con un mecanismo por el cual el ascorbato funciona como un donador de electrones para reducir el radical α-tocoferol (α-TO •) a α-TOH, la forma funcional como antioxidante donante, es decir, recicla la vitamina E [99 ].

α-TO + AscH → α-TOH + Asc•-

Al igual que en los fumadores, el estado inadecuado de vitamina C en las personas con MetS podría, en parte, alterar el estado de α-TOH al aumentar el agotamiento oxidativo de α-TOH porque los biomarcadores del estrés oxidativo y la inflamación son más altos en las personas con MetS en comparación con los individuos sanos [18], [19 ], [122] (Fig. 3). Además, los participantes con MetS tenían concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico más bajas a pesar de comer dietas con cantidades similares de vitamina C que las consumidas por sujetos sanos durante 3 días antes de completar los estudios farmacocinéticos de α-TOH [18]. En esos estudios farmacocinéticos, la biodisponibilidad de α-TOH se redujo significativamente entre las personas con MetS. El aumento del estrés oxidativo y los biomarcadores inflamatorios también se correlacionaron inversamente con un menor enriquecimiento de α-TOH en quilomicrones y VLDL. Este resultado sugiere que un mal estado de α-TOH en el MetS también se debe a alteraciones fisiológicas a lo largo del eje del intestino y el hígado que impiden un adecuado empaquetamiento y entrega de α-TOH a los tejidos objetivo. Por lo tanto, la disminución del estado de la vitamina C en el MetS probablemente contribuya a un mayor agotamiento de α-TOH.

6.2 α-carboxietil-hidroxicromanol (α-CEHC): una mejor medida del estado de α-TOH

El paradigma en MetS de disminución del estado de α-TOH se describe mejor mediante el concepto de «insuficiencia fisiológica» y se basa en MetS por el tráfico deficiente de α-TOH a lo largo del eje del intestino-hígado [18]. El desafío de interpretar la menor biodisponibilidad de α-TOH y la rotación más lenta de α-TOH en plasma observada en MetS [18] es que el estado de α-TOH es difícil de evaluar en individuos con hiperlipemia. Debido a que las lipoproteínas circulantes transportan α-TOH con otros lípidos (por ejemplo, triglicéridos, colesterol), los lípidos elevados en la sangre “atrapan” a α-TOH en la circulación. Este proceso produce concentraciones de α-TOH en plasma aparentemente “normales” que enmascaran el hecho de que las concentraciones de α-TOH en los tejidos diana son inadecuadas, lo que permite una lesión oxidativa [19], [123]. Proponemos que un catabolito urinario de vitamina E, α-CEHC, se puede usar junto con α-TOH circulante como un biomarcador más confiable del estado de α-TOH, especialmente entre personas hiperlipidémicas donde incluso las medidas normalizadas de lípidos del estado de α-TOH tienen interpretación limitada [123].

El catabolismo de la vitamina E no es el resultado de su función antioxidante, sino más bien de un proceso xenobiótico que mantiene la homeostasis de la vitamina E catabolizando preferentemente las formas de vitamina E no α-TOH [124]. Mientras que α-TOH se secreta preferentemente en plasma en función de la proteína de transferencia α-TOH hepática (α-TTP) [125], el citocromo P450 4F2 inicia el metabolismo xenobiótico mediante la hydroxy-hidroxilación de la cadena lateral de varias formas de vitamina E [124] , [126].

Durante el catabolismo xenobiótico, el α-TOH-13′-COOH se somete a varias rondas de β-oxidación en el hígado [127], lo que finalmente resulta en la formación de CEHC con carboximetilbutil-hidroxicromanol (CMBHC) como su precursor inmediato (Fig. 4) [126]. Se ha planteado la hipótesis de que la α-CEHC se sintetiza de forma endógena cuando las concentraciones de α-TOH hepáticas superan la capacidad de α-TTP para facilitar la secreción de α-TOH del hígado a la circulación [128]. El primer catabolito carboxi, α-TOH-13′-COOH, se ha propuesto como un potente agente antiinflamatorio, que puede inhibir la 5-lipoxigenasa, una enzima clave en la biosíntesis de leucotrienos a partir del ácido araquidónico [129]. Por lo tanto, es importante mantener un consumo de vitamina E suficientemente alto para que se pueda usar un exceso de α-TOH para esta función antiinflamatoria.

Anteriormente, hemos informado que la disminución de la biodisponibilidad de α-TOH en personas con MetS con un estado deficiente de vitamina C se atribuye muy probablemente al aumento de la inflamación que altera las funciones del intestino y el hígado que promueven el enriquecimiento de α-TOH en quilomicrones derivados del intestino y facilitan su secreción en VLDL de El hígado [18]. También encontramos que esta reducción de la biodisponibilidad de α-TOH, y por lo tanto un bajo estado de α-TOH en el MetS, se reflejaba en una menor excreción urinaria de α-CEHC [19]. Por lo tanto, las medidas de α-CEHC junto con las respuestas farmacocinéticas de α-TOH se pueden usar para evaluar hasta qué punto la suplementación con vitamina C ha reparado la función intestinal y hepática. Este enfoque proporciona una medida sensible del tráfico «de intestino a intestino» de α-TOH y su catabolismo hepático a α-CEHC (Fig. 4). Además, los niveles más bajos de excreción urinaria de α-CEHC marcados con deuterio en MetS se correlacionaron significativamente (p <0.05) con concentraciones plasmáticas más altas de proteína C reactiva, IL-10, IL-6, insulina y concentraciones plasmáticas más bajas de HDL C, así como con mayor presión arterial diastólica, circunferencia de la cintura e IMC. Estos hallazgos sugieren que nuestras observaciones sobre el catabolismo de la vitamina E están relacionadas con la inflamación aumentada y la salud cardiometabólica deteriorada en los participantes con MetS. Además, un estado de vitamina C insuficiente en el MetS probablemente perjudica las funciones del hígado y el intestino para impulsar el aumento de los requisitos de α-TOH. Establecer estas interacciones de las vitaminas C y E es importante porque >92% de los adultos estadounidenses no cumplen con las recomendaciones dietéticas de la vitamina E [130]; además, una gran proporción de individuos tienen concentraciones de α-TOH circulantes subóptimas [131].

7. Resumen y dirección de investigación futura

El mal estado de la vitamina C se asocia con el MetS [5], mientras que los mejores resultados de salud relacionados con la salud metabólica se asocian con un mayor estado de ascorbato [132]. El mal estado de ascorbato en el MetS probablemente se debe a la inflamación intestinal y la disfunción de la barrera causada por el consumo excesivo de grasa [13]. Esta disfunción aumenta la absorción de LPS y causa endotoxemia [13], [14], así como una disminución de la absorción de ascorbato [15], promoviendo un ciclo de aumento de la inflamación y daño oxidativo que también disminuye aún más el estado de ascorbato y α-TOH. Es probable que la inflamación también provoque el agotamiento sistémico del ascorbato, como se muestra en los pacientes con sepsis [133], quienes a pesar de recibir 50 o 200 mg todavía se vuelven deficientes en vitamina C debido al aumento de las respuestas inmunes en el shock séptico que aumenta la tasa de oxidación de la vitamina C, lo que resulta en su agotamiento [134]. En conjunto, los datos disponibles apoyan la premisa de que la endotoxemia promueve un estado deficiente de vitamina C y exacerba la inflamación a lo largo del eje del intestino-hígado que aumenta la demanda de defensas antioxidantes, especialmente las vitaminas C y E.

Si bien la evidencia significativa de los estudios preclínicos respalda el concepto de mejoras dependientes de la vitamina C en la salud del hígado intestinal, actualmente este campo se ve obstaculizado por su falta de estudios clínicos para evaluar estos beneficios putativos en la salud humana. Los estudios de traslación no solo pueden respaldar las recomendaciones dietéticas especializadas para las personas con MetS, sino que también pueden dar lugar a resultados de salud pública favorables al aliviar la creciente prevalencia de esta condición metabólica. Los pasos iniciales hacia recomendaciones basadas en evidencia requerirán pruebas de hipótesis directas a través de intervenciones dietéticas controladas en personas con MetS. Dichos estudios implicarían examinar el agotamiento / repleción de vitamina C en la dieta sobre los cambios en la disfunción de la barrera intestinal, la endotoxemia metabólica y el tráfico de vitamina E. Dichos estudios son factibles basados en las tecnologías disponibles para evaluar la integridad de la barrera intestinal específica del sitio en humanos que utilizan sondas de glucemia [ 135], técnicas de metagenómica para evaluar la composición y función de la microbiota [136] y la vitamina E marcada isotópicamente para evaluar la secreción y el tráfico de lipoproteínas del hígado y el intestino [18]. Los resultados de tales estudios tendrían importantes impactos en la salud pública. Específicamente, promoverían una comprensión de las consecuencias de la mala calidad de la dieta en relación con un estado inadecuado de la vitamina C, lo que promueve la endotoxemia y, como resultado, un mayor riesgo de enfermedad metabólica debido a una protección inadecuada de la vitamina antioxidante.

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Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.
 

 

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No por mucho metilar…

Si te cuento el tiempo que esta entrada tiene título, no lo creerás. Puede haber pasado cerca de un año desde que alguien muy especial le puso título sin saberlo. “No por mucho metilar…” me dijo. Y, lo supiera o no, esas 4 palabras estaban llenas de sentido y supe que se convertirían, en algún momento, en el título de esta entrada.

Ha pasado algo más de año y medio desde que en la sección Sobre mí de este blog te contaba parte de mi historia personal y parte de un camino de vida lleno de etiquetas, diagnósticos incompletos, dolor, fármacos, fatiga y toda una serie de dificultades en el ámbito de la salud que me han acompañado prácticamente desde mis primeros días.

Hace tiempo que quiero contarte cómo van las cosas. Hace tiempo que quiero contarte los nuevos aprendizajes por si algo resuena contigo y puede aportar.

Estamos en febrero de 2019. Quisiera decirte que toda esa lucha ya quedó atrás. Que todo el esfuerzo, la disciplina, la experimentación y el trabajo de algo más de 3 años y medio desde que en verano de 2015 mi salud terminó de saltar por los aires, me ha regalado una salud de hierro y me ha convertido en una supermujer con energía infinita. Que todo el discomfort digestivo, la falta de energía, los cambios de humor, la niebla mental, quedaron atrás.

Por mis palabras ya asumirás que no es así. No cuento con energía infinita. Mi sistema digestivo aún se resiente cuando me salgo de mis pautas seguras, y en mi cuerpo aún se dispara la Inflamación sistémica de vez en cuando regalándome toda la fiesta de síntomas asociados y limitando mi capacidad para interactuar con el mundo que me rodea.

Te puedo asegurar que no me pierdo ni uno. Nadie que no haya experimentado tales efectos en su propio cuerpo podrá nunca imaginar lo que es lidiar con esos estados y con el caos que desatan a nivel del sistema nervioso.

LPS e inflamación sistémica

Hace sólo unas semanas, en enero, terminé por fin mi formación en Psiconeuroinmunología clínica. En la última asignatura debíamos hacer un pequeño trabajo de presentación sobre uno de los textos propuestos. En mi caso, sólo con ver el título, supe que había elegido: “Endotoxin-induced experimental systemic inflammation in humans: A model to disentangle immune-to-brain communication”, o traducido al castellano, “Inflamación sistémica experimental en humanos inducida por endotoxemia. Un modelo para desenredar la comunicación inmune-cerebero”.

En dicho estudio se utilizan inyecciones de Lipopolisacáridos en dosis subsépticas para simular el efecto de una infección bacteriana y evaluar la respuesta del sistema inmune. Se miden los efectos de la inflamación sistémica, las citoquinas generadas, y se estudia la “conducta de enfermo” generada tras la administración, que no sólo afecta a las funciones metabólicas e inmunes, sino que provoca toda una suerte de cambios de humor y comportamiento. Hoy en día ya no es noticia que los cambios neurocognitivos producidos por la inflamación sistémica contribuyen a la patofisiología de desórdenes neuropsiquiátricos, aunque soy consciente de que, aunque no lo sea, aún hay muchos entornos donde las “noticias” aún viajan al encuentro de sus receptores, o sus receptores andan metidos en cajas compartimentadas que sólo les permiten ver el “trocito” del ser humano para el que su formación les preparó.

La conclusión del estudio es la siguiente: “Los cambios más reproducibles inducidos por la endotoxemia a lo largo de los estudios realizados son empeoramiento del humor de tipo depresivo y fatiga, ambos reduciendo el consumo de energía y la capacidad/voluntad de acción”.

Te dejo algunos fragmentos de dicho estudio en su idioma original, que dan unas pinceladas de lo que se mueve bajo la piel cuando una convive con esos estados.

  • LPS-induced activation of TLR-4 triggers a MyD88-dependent signaling cascade which, via translocation of the transcription factor NFkB, results in increased expression and release of pro-inflammatory cytokines like IL-1B, IL-6, and TNF-a, initiating the acute response. (Akira and Takeda, 2004).
  •  Typically this response includes the recruitment of immune cells like neutrophils and macrophages, a rise in body temperature,activation of the HPA axis with the release of cortisol, an increase in heart rate and –in response to overstimulation as observed during sepsis–critical decrease in blood pressure and hemostasis resulting in hemorrhagic shock (Cohen, 2002).
  • In structures located outside the BBB such as the circumventricular organs and the choroid plexus, cytokines can enter the brain via volume diffusion. (Roth et al., 2004).
  • Another humoral pathway is the reception and transmission of inflammatory signals by brain endothelial cells and perivascular macrophagesinteracting with each other to release prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 activates neurons in different brain stem nuclei projecting to other brain regions and leading to altered temperature regulation and HPA axis activation. (Hopkins 2007; Serrats et al., 2010)
  • Under clinical conditions like sepsis or brain inflammation, the BBB may lose structural integrity and becomes permeable for cytokines and peripheral immune cells. (Banks 2006; Engelhardt,2006).
  • The humoral and neural pathways are complemented by neuroendocrine alterationsoccurring during an immune response. An inflammatory response virtually always leads to changes in hormonal secretion, particularly to the release of cortisol via activation of the HPA axis and of catecholamines through activation of the sympathetic nervous system. Beneath their actions on vital, metabolic, and immunologic functions, these hormones also affect higher brain function (Elenkov, 2008; Het et al., 2005; Young, 2004).
  • LPS at a dose of 0.8 ng/kg affects memory performance in humans, decrease positive mood and increase anxiety, independently from physical symptoms of sickness. This changes correlated to circulating levels of TNF-a. (Reichenberg et al., 2001).

A pesar de que el estudio en cuestión no me descubrió nada a nivel de síntomas que no supiera ya por propia experimentación, sí que me ayudó a entender mejor los mecanismos por los cuales se genera el caos y a validar lo vivido, y a no bajar la cabeza cuando en consulta un señor con bata me dice que “eso no tiene nada que ver”.

Más de una «mala noche» me despertó la taquicardia y una tensión de 7 – 4 que me tenía más «dormida» que «despierta» y,  a pesar de todo, no me dejaba dormir.

¿Por qué te hablo de este estudio? Porque entonces, si has oído hablar del SIBO, o si tienes la mala suerte de que forme parte de tus días, podrás entender lo que está pasando a nivel neurológico gracias a la conexión intestino-cerebro.

Porque si conoces la experiencia, quizá puedas explicar con más facilidad lo que se siente a ese familiar que no puede entenderte y que trata de ayudar sin éxito. Porque si estás en el mundo de la salud quizá este conocimiento agregue un poquito de empatía y tus pacientes se sientan más comprendidos.

¿Y entonces? Empiezan a encajar diagnósticos. Y etiquetas. Y síntomas. Porque cuando hablamos del viaje de la inflamación sistémica, se regalan las etiquetas. Fibromialgia, fatiga crónica, hipotiroidismo, artritis…

Si algo tiene un cuerpo en un estado constante de inflamación, es un elevado nivel de estrés oxidativo que desde luego debe generar la llamada conducta de enfermo que, en muchos casos, se convierte en el estado permanente de un cuerpo incapaz de manejarlo. La hipoxia es el entorno sobre el que las células intentan sostener la vida, y tal estado sólo puede dar lugar a síntomas y etiquetas sin fin.

Hace unos días llegó a mi bandeja este estudio. Uno más. Fatiga, confusión, migrañas, extremidades que no responden… Parece que “me estuvieran pintando”. Una vida de migrañas. Una vida de hipoxia y un cerebro bañado en lactato parecen ser mi historia personal. Una vida de inflamación, al fin y al cabo. Una vida de disbiosis y un intestino inflamado que gritaba sin que yo supiera oírlo.

He comenzado esta entrada con la intención de contarte avances. Y de contarte qué hago para que haya avances. Así que, por si aporta, mi mayor aporte y creo que la primera piedra que se debe poner en esto de tratar de tener una mejor calidad de vida es reducir la inflamación. Reducir la inflamación y darle antioxidantes al cuerpo ha sido y es para mí, la clave para empezar a levantarme. He hecho muchas cosas. Muchas que te iré contando. Pero una dieta antiinflamatoria y los antioxidantes que me acompañan cada día, son claves.

De ahí el título de esta entrada. “No por mucho metilar…”.

Conocer la metilación y aportar los nutrientes adecuados para solventar las carencias y ayudar a un mapa genético algo difícil, fue un gran paso para sentirme mejor, pero eso sólo pudo suceder sobre la base de una dieta antiinflamatoria y de un aporte muy importante de antioxidantes para ayudar a mi cuerpo a lidiar con ingentes cantidades de estrés oxidativo.

Por cierto, creo aún que no te he contado como estoy  🙂 .

Como te puse por ahí arriba, no estoy para que me hagan una réplica en el museo de cera, pero si miro atrás y veo donde me han llevado mis pasos, puedo ver grandes avances con respecto a mi “caída”, y mi vida en general.

Llevo una alimentación paleo que es un poco mezcla de AIP, low FODMAPs y últimamente ando leyendo sobre los oxalatos, porque sospecho que también forman parte de mi caos.

Siempre y cuando me mantenga más o menos en mis comidas seguras, respete mis horarios de sueño, y me mantenga alejada del estrés (quizá la parte más difícil de todo esto), me encuentro aceptablemente bien.

No podemos olvidar la endometriosis, que me regala unos 15 días al mes algo más incómodos que los otros 15 por un mal control de estrógenos, pero, aun así, la sintomatología no tiene nada, pero nada que ver, con lo que fue en su día y lo que ha sido durante muchos muchos años, antes incluso del diagnóstico.

A finales del año pasado, en mi revisión ginecológica, el quiste de mi ovario derecho se dejó ver con aproximadamente 1,5 cm, de los casi 6 cm con los que me lo descubrieron hace casi 3 años. Y la sintomatología general, ha mejorado mucho. Eso sí, mis mayores aportaciones para ello tienen dos nombres: vitamina C, y glutatión. La vitamina C me acompaña hace mucho tiempo, y siempre me ha ayudado a mejorar la gestión de los estrógenos y a aumentar la progesterona. El glutatión llegó más tarde, pero es clave a partir de la segunda mitad de mi ciclo, sobre todo. Antes de poder conocer sus efectos, mi costado derecho se colapsaba en cada mitad de ciclo hasta casi el comienzo del ciclo siguiente. Gracias al aporte de glutatión los síntomas en mi hígado y vesícula han desaparecido prácticamente, y sólo si otra serie de factores disparan el caos inflamatorio, puedo sentir que algo ahí “se ha atascado”.

En este estudio que quise acercar a través de mi blog, vinculan los estrógenos con la virulencia de Candida Albicans. ¿Relación? Puede ser. Aún faltan muchas respuestas.

Tanto la vitamina C como el glutatión los tomo en versión liposomal, y principalmente con la vitamina C parezco tener un algún problema si lo tomo en su versión no liposomal. Me suele generar más sintomatología y, como te comentaba algo más arriba, ando estudiando los oxalatos y creo que puede tener algo que ver con ellos.

El descubrimiento de los productos liposomales habiendo ya conocido los efectos sobre mi cuerpo de la vitamina c y del glutatión, me llevó a querer hacerlos más accesibles, y estudié opciones para poder traerlos a España y acercarlos a quien pudieran ser de ayuda como lo son para mí. Ese fue el comienzo del proyecto NSG Nutrigenomics hace cerca de año y medio, y que hace tan sólo unos días vio la luz. Si quieres leer acerca de la encapsulación liposomal, publiqué una entrada hace unos meses donde te hablo de ellos.

Hoy la vitamina C liposomal forma parte de mi rutina de suplementación diaria, y el glutatión se ha convertido en mi solución de “rescate”. Si se dispara el caos inflamatorio, ya sea por una mala jugada de los FODMAPs, algún alérgeno, algún tóxico ambiental o alguna de esas comidas que generan síntomas y donde aún no he conseguido identificar al culpable, tomo algunas dosis de glutatión liposomal a lo largo del día, separadas unas horas, y voy viendo como el fuego de la inflamación disminuye y mis síntomas mejoran. Desde hacer desaparecer una migraña (no siempre, debo decirlo), eliminar la niebla mental, desinflamar mi costado…

Por cierto, si quieres saber más sobre el glutatión y mi historia con él, puedes leer esta entrada que publiqué hace algo más de un año. Como también te contaba en esa entrada, el efecto de un cuerpo desinflamado y con una cantidad apropiada de antioxidantes se refleja en la piel, y cuando me miro al espejo hoy aun me sorprende la piel de mi cara. No he tenido la piel así nunca, y la gente a mi alrededor, aquellos que han visto el cambio, me lo comentan con frecuencia.

Esta entrada ya es mucho más larga de lo que pensaba sería la entrada final, y aún no te he hablado de mis aportes a nivel del ciclo de metilación. Y de mis caídas. Y de mis errores, que también los ha habido. Y de todo se aprende.

Así que aunque no lo había planeado, este artículo se ha ganado una Parte II, porque me gustaría poder seguir contándote y hablarte de lo que hago a nivel de la metilación, para aportar.

Estaré de vuelta pronto, si la vida deja 🙂 .

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VEB

Efecto de dosis altas de vitamina C en la infección viral de Epstein-Barr.

ANTECEDENTES

Muchos compuestos naturales se probaron para determinar la capacidad de suprimir la replicación viral. El presente manuscrito detalla un análisis de la terapia con dosis altas de vitamina C en pacientes con infección por VEB.

MATERIAL Y MÉTODOS

Los datos se obtuvieron de la base de datos del historial de pacientes en la Clínica Riordan. Entre las personas en nuestra base de datos que fueron tratadas con vitamina C por vía intravenosa (infusiones de 7,5 a 50 g) entre 1997 y 2006, 178 pacientes mostraron niveles elevados de antígeno temprano EA VEB IgG (rango de 25 a 211 AU) y 40 mostraron niveles elevados de antígeno de la cápside viral VCA VEB IgM (rango 25 a 140 UA). 

La mayoría de estos pacientes tenían un diagnóstico de síndrome de fatiga crónica, y el resto fue diagnosticado de mononucleosis, fatiga o infección por VEB.

RESULTADOS

Nuestros datos proporcionan evidencia de que la terapia intravenosa de vitamina C en dosis altas tiene un efecto positivo en la duración de la enfermedad y en la reducción de los niveles de anticuerpos virales. Los niveles plasmáticos de ácido ascórbico y vitamina D se correlacionaron con los niveles de anticuerpos contra el VEB. 

Encontramos una correlación inversa entre EBV VCA IgM y vitamina C en plasma en pacientes con mononucleosis y SFC, lo que significa que los pacientes con altos niveles de vitamina C tienden a tener niveles más bajos de antígenos en el estado agudo de la enfermedad. Además, se encontró una relación entre los niveles de vitamina D y VEB EA IgG con niveles más bajos de VEB EA IgG para niveles más altos de vitamina D.

CONCLUSIONES

El estudio clínico de ácido ascórbico y la infección por VEB mostró la reducción de VEB EA IgG y VEB VCA.

Los niveles de anticuerpos IgM a lo largo del tiempo durante la terapia de IVC son consistentes con las observaciones de la literatura que indican que los niveles milimolares de ascorbato dificultan la infección viral y la replicación in vitro.

Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.

 

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Terapia Vitamina C

La vitamina C mata preferentemente las células madre del cáncer en el carcinoma hepatocelular a través de SVCT-2

La vitamina C (ácido L-ascórbico, ascorbato, VC) es un agente quimioterapéutico potencial para pacientes con cáncer.

Sin embargo, los efectos antitumorales de la CV farmacológica en el carcinoma hepatocelular (CHC) y en las células madre del cáncer de hígado (CSC) aún no se han dilucidado por completo.

Se emplearon paneles de líneas celulares de CHC humanas, así como modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con CHC (PDX) para investigar los efectos antitumorales de la CV farmacológica.

El uso de la CV y ​​el riesgo de recurrencia de CHC se examinaron retrospectivamente en 613 pacientes con CHC que recibieron una resección hepática curativa como tratamiento inicial.

Los experimentos in vitro e in vivo demostraron además que las concentraciones clínicamente alcanzables de VC inducían la muerte celular en células de cáncer de hígado y que la respuesta a VC se correlacionaba con las expresiones del transportador 2 de vitamina C dependiente de sodio (SVCT-2).

Mecánicamente, la captación de VC a través de SVCT-2 aumentó las ROS (especies reactivas de oxígeno) intracelulares, y posteriormente causó daño en el ADN y el agotamiento de ATP, lo que llevó a la detención del ciclo celular y la apóptosis.

Lo más importante es que SVCT-2 se expresó altamente en CSC hepáticos, que promovieron su auto renovación y los hicieron más sensibles a VC.

En los modelos de xenoinjerto de líneas celulares de CHC, así como en los modelos PDX, la VC afectó drásticamente el crecimiento del tumor y eliminó las CSC hepáticas.

Finalmente, el estudio de cohorte retrospectivo mostró que el uso de VC por vía intravenosa se relacionó con una mejor supervivencia sin enfermedad (SSE) en pacientes con CHC (HR ajustada = 0,622; IC del 95%: 0,487 a 0,795, p <0,001).

Nuestros datos resaltan que la VC farmacológica puede matar de manera efectiva las células cancerosas del hígado y erradicar preferentemente las CSC hepáticas, lo que proporciona evidencia adicional que respalda la VC como una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del CHC.

Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí

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Celula NK

El ácido ascórbico promueve la proliferación de poblaciones de células Natural Killer en sistemas de cultivo aplicables a la terapia de células NK

ANTECEDENTES:

La inmunoterapia basada en células Natural Killer (NK) es un tratamiento prometedor para una variedad de tumores malignos. Sin embargo, generar suficientes números de células para la terapia sigue siendo un desafío. Para lograr esto, se requiere la optimización de los protocolos.

MÉTODOS:

Las células NK maduras se expandieron a partir de células mononucleares de sangre periférica PBMC en presencia de anticuerpo monoclonal anti-CD3 e interleucina-2. Además, los progenitores de células NK se generaron a partir de células madre hematopoyéticas CD34 (+) o diferentes poblaciones de progenitores de células T / NK. Las células NK generadas fueron fenotípicamente extensas, y la funcionalidad se determinó mediante un ensayo de citotoxicidad.

RESULTADOS:

La adición de ácido ascórbico (AA) dio como resultado una mayor proliferación de células NK sin influir en la funcionalidad de las células NK. Con más detalle, las células NK derivadas de PBMC se expandieron 2362 veces (mediana, rango: 90-31,351) en presencia de AA y fueron capaces de destruir células tumorales bajo normoxia e hipoxia. Además, los progenitores derivados de células madre hematopoyéticas parecieron madurar más rápido en presencia de AA, lo que también se observó en la diferenciación de células NK de los progenitores de células T / NK tempranos.

CONCLUSIONES:

Las células NK maduras proliferan más rápido en presencia de fosfo-L-AA, lo que resulta en un mayor número de células con una capacidad funcional precisa, que se requiere para la inmunoterapia adoptiva.

Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.

 

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Vitamina C

Vitamina C: efecto atenuante sobre el crecimiento y la proliferación en tumores malignos sistémicos

El reciente artículo de J. Cha et al. proporciona una lectura muy interesante [1]. La vitamina C puede atenuar el crecimiento del tumor en una serie de otras neoplasias malignas sistémicas.

La vitamina C tiene un impacto negativo en el crecimiento de tumores en los cánceres de mama. Del mismo modo mitiga la metástasis tumoral. Media este efecto en parte al atenuar los niveles de IL-6 [2]. Se observa un efecto similar en los niveles de VEGF. Curiosamente, se ha demostrado que el ácido ascórbico intravenoso mejora significativamente la calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer de mama durante la quimioterapia [3]. Por ejemplo, los síntomas como la depresión y las náuseas disminuyen notablemente. Se observan efectos antiproliferativos mejorados cuando la vitamina C se administra junto con agentes como el ácido retinoico [4]. En un estudio reciente, la relación sinérgica informada de ácido retinoico y vitamina C fue de 1.72. La vitamina C también aumenta la actividad antineoplásica de los agentes quimioterapéuticos como el cisplatino [5]. Del mismo modo, aumenta la sensibilidad de las células de cáncer de mama a agentes como la doxorrubicina.

Se observan efectos similares en las neoplasias gástricas. La vitamina C tiende a aumentar la apoptosis intratumoral. Media este efecto regulando a la baja 14–3–3σ a través de una vía dependiente mitocondrial [6]. Parte de estos efectos pro-apoptóticos también están mediados por la regulación positiva del receptor de la transferrina p38-MAP quinasa [7]. También aumenta la relación Bax / Bcl-xL. Estos efectos son dependientes de la dosis. La administración de vitamina C también aumenta la actividad de la superóxido dismutasa. La vitamina C también mejora la expresión de MHC de clase I por las células cancerosas [8]. Al mismo tiempo, la expresión de Fas (CD95) se incrementa notablemente. Como resultado, la sensibilidad de las células cancerosas a los anticuerpos anti-Fas se acentúa significativamente.

Del mismo modo, se han observado niveles reducidos de vitamina C en los pacientes con carcinomas de próstata. De hecho, estudios recientes indican que la vitamina C atenúa notablemente el crecimiento del tumor en neoplasias malignas prostáticas refractarias [9]. También tiene un impacto negativo en la metástasis tumoral. Parte de estos efectos están mediados por la inhibición de VEGF. Al mismo tiempo, la vitamina C tiene un efecto inhibitorio sobre la MMP-9 [10].

Los ejemplos anteriores destacan claramente los importantes efectos antineoplásicos de la vitamina C.

Referencias:

1. Cha J, Roomi MW, Ivanov V, et al.Ascorbate depletion increases growth and metastasis of melanoma cells in vitamin C deficient mice. Exp Oncol 2011; 33: 226–230.
2.  Cha J, Roomi MW, Ivanov V, et al. Ascorbate supplementation inhibits growth and metastasis of B16FO melanoma and 4T1 breast cancer cells in vitamin C-deficient mice. Int J Oncol 2013; 42: 55–64.
3. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, et al.Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare: results of a retrospective, multicentre, epidemiological cohort study in Germany. In Vivo 2011; 25: 983–90.
4. Kim KN, Pie JE, Park JH, et al. Retinoic acid and ascorbic acid act synergistically in inhibiting human breast cancer cell proliferation. J Nutr Biochem 2006; 17: 454–62.
5. Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, et al. Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitro. Cancer Lett 1996; 103: 183–9.
6. Ha YM, Park MK, Kim HJ, et al. High concentrations of ascorbic acid induces apoptosis of human gastric cancer cell by p38-MAP kinase-dependent up-regulation of transferrin receptor. Cancer Lett 2009; 277: 48–54.
7. Nagappan A, Park KI, Park HS, et al. Vitamin C induces apoptosis in AGS cells by down-regulation of 14–3-3sigma via a mitochondrial dependent pathway. Food Chem 2012; 135: 1920–8.
8. Yu Y, Bae S, Kim H, et al. The anti-tumor activity of vitamin C via the increase of Fas (CD95) and MHC I expression on human stomach cancer cell line, SNU1. Immune Netw 2011; 11: 210–5.
9. Surapaneni KM, Ramana V. Erythrocyte ascorbic acid and plasma vitamin E status in patients with carcinoma of prostate. Ind J Physiol Pharmacol 2007; 51: 199–202.
10. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, Pollard M. Pharmacological ascorbic acid suppresses syngeneic tumor growth and metastases in hormone-refractory prostate cancer. In Vivo 2010; 24: 249–55.

Este artículo ha sido traducido al castellano. Puedes acceder a la publicación original aquí.

 

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